老年呼吸系统感染抗菌药物合理使用

李祥 罗璨

老年呼吸系统感染抗菌药物合理使用

李祥 罗璨

罗璨 副主任医师

老年呼吸系统感染是老年人常见疾病，治疗使用的抗菌药物涉及面非常广，由于老年人生理功能减退，机体对药物的处置和药物对机体的反应性发生改变，同时因合并多种基础疾病，其他用药种类明显增多导致潜在的药物相互作用增加。因此，老年呼吸系统感染患者的合理用药，必须综合考虑老年人生理功能的特征性变化、基础疾病合并用药对抗菌药物的影响，以及本地区病原菌分布和耐药性等因素。

1 老年人的生理特点对抗菌药物体内过程的影响

1.1 对吸收的影响 老年人胃肠道活动减弱，胃酸分泌减少，胃内酸度降低，将影响口服制剂的溶解度和药物的解离度，从而影响吸收。如四环素等也因溶解度降低减少吸收，红霉素、青霉素V、阿莫西林等在酸性环境中不稳定的药物则吸收可能增加。老年人胃排空速度减慢，致使大多数由小肠吸收的药物吸收速率降低，达峰时间延迟，峰浓度降低，起效延迟。老年人消化道黏膜吸收面积减少30%左右，肠内液体量也相应减少，使一些不易溶解的药物如氨苄西林等吸收减慢。

1.2 对分布的影响 老年人总体液和细胞外液与体质量的比例分别减少15%～20%和35%～40%，水溶性药物表观分布容积减小，血药浓度升高；脂溶性药物表观分布容积增大，药物作用时间延长。当患者合并低蛋白血症（见于肾病综合征、严重肝硬化、烧伤、营养不良、某些胃肠道疾病等）应使用蛋白结合率高的药物（如头孢曲松），血清白蛋白过低或游离脂肪酸过高时，抗菌药物的蛋白结合率降低使血中游离药物浓度增高，可导致药效或毒性增加。

1.3 对代谢的影响 老年人肝脏质量减轻，肝血流量下降、肝微粒体酶活性降低等因素均可导致肝脏代谢功能减弱。对于肝清除率高或首过效应明显的药物影响较为显著，血药浓度显著增加；经肝内酶灭活的药物半衰期往往延长，血药浓度升高，如异烟肼、利福平、伊曲康唑、伏立康唑、头孢噻肟及利奈唑胺等；对必须经肝脏活化才有效的药物也有较大影响。

1.4 对排泄的影响 绝大多数抗菌药物或其代谢产物主要经肾脏排泄。随年龄的增长，肾小球滤过率及肾小管的主动分泌功能减弱，导致药物清除率逐渐降低，易发生药物蓄积中毒。施国耀等［1］对健康志愿者的药动学研究显示，静滴青霉素、哌拉西林、头孢唑啉、头孢他啶、庆大霉素、阿米卡星及氧氟沙星等7种主要经肾排泄的抗菌药物单剂给药后，在老年组中的血清半衰期较年轻组平均延长31.5%～64.5%，肾药物清除率平均降低28.2%～82.4%，曲线下面积（AUC）增高13.1%～74.3%。经验性每日给药量宜减至正常治疗量的2／3～1／2。因此，对于＜70岁的患者，宜根据内生肌酐清除率进行给药剂量调整，不宜简单参考血肌酐值水平。

2 基础疾病合并用药对抗菌药物作用的影响

老年患者常因合并心脑血管系统、消化系统、内分泌系统等基础疾病使用多种药物治疗，临床抗感染治疗时，不仅要考虑基础疾病对抗菌药物选择及安全性的影响，尤其要重视药物间的相互作用对抗菌药物的影响，尤其是药动学方面的相互作用。

2.1 影响口服药物在胃肠道吸收

2.1.1 pH值的影响：大部分抗菌药物为弱酸或弱碱，其解离程度取决于环境的pH值及药物本身的解离常数。酸性药物在酸性环境或碱性药物在碱性环境下解离程度低，脂溶性高，容易扩散吸收。反之，酸性药物在碱性环境或碱性药物在酸性环境下解离程度高，脂溶性低，不容易扩散通过膜吸收。如胃内pH升高可使喹诺酮类吸收减少，因此喹诺酮类不宜与抗酸药、抗胆碱药、H2受体阻断药或质子泵抑制剂等合用。

2.1.2 多价离子与药物的相互作用：含二价或三价金属离子（如镁、钙、锌、铁）的化合物在胃肠道内可与某些抗菌药物发生相互作用，形成难溶解的络合物，影响抗感染疗效。如氟喹诺酮类、四环素类、头孢地尼等不宜与含上述离子的制剂合用，如需合用，至少在抗菌药物使用前4 h或使用后2 h服用。

2.1.3 胃肠运动的影响：促胃肠动力药、泻药通过增加胃肠道运动而加速其他药物通过胃肠道，导致抗菌药物吸收减少，特别是对那些需要与吸收表面长时间接触的抗菌药物、缓控释制剂及肠溶制剂。抗胆碱能药减弱胃肠道运动，可使药物吸收增加，如地芬诺酯与呋喃妥因合用，可使后者的吸收增加1倍。

2.2 分布的改变 抗菌药物的分布受多种因素的影响，主要包括器官血流量、血浆白蛋白水平、生物屏障等。有临床意义的药物相互作用多发生在2种或多种蛋白结合率高（＞90%）的药物之间，主要是与血浆白蛋白竞争结合，而导致有药理活性的游离药物浓度改变。常见的蛋白结合率高的药物包括华法林、磺酰脲类降糖药、阿司匹林等解热镇痛药、他汀类、氯吡格雷等，当所选择的抗菌药物也是高蛋白结合率者，要注意与上述药物之间的相互作用。作用于心血管系统的合并用药常能改变组织器官的血流量，一方面影响抗菌药物的组织浓度，另一方面可改变肝血流量而影响抗菌药物经肝代谢，还能改变肾血流量而影响抗菌药物经肾排泄。

2.3 代谢的改变 肝脏细胞色素P450混合功能氧化酶系（CYP450s）是主要的药物代谢酶，合并用药时易产生在CYP450s酶水平的药物相互作用，包括底物竞争性作用、药酶抑制及药酶诱导作用。药酶诱导作用使其他药物或本身代谢加速，导致药效减弱（但可使前体药物更快产生药效），常见药酶诱导剂如利福平、苯妥因、苯巴比妥等。药酶抑制作用将减慢其他药物代谢，导致药效增强，常见抑制剂如红霉素、环丙沙星、依诺沙星、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、抗HIV的蛋白酶抑制剂等。由酶抑制产生的药物相互作用较有临床意义。因此在患者合并使用经CYP450s代谢的药物时，需考虑酶抑制作用的影响，还需考虑药物对CYP450s竞争的影响，尤其是合并使用免疫抑制剂、华法林等安全范围较小的药物时，如华法林（他克莫司、环孢素、他汀类）、大环内酯类（氟喹诺酮类、三唑类抗真菌药物、异烟肼）、抗HIV的蛋白酶抑制剂联合使用。

2.4 经肾排泄作用的改变 肾脏是药物排泄的主要器官，抗菌药物的排泄与肾小管分泌、肾小球滤过率以及肾小管重吸收有关。在药物相互作用环节影响抗菌药物排泄主要机制为药物竞争肾小管同一主动转运系统（主要为有弱酸性和弱碱性药物转运系统），有弱酸性药物如青霉素衍生物、头孢噻啶、两性霉素B、更昔洛韦、阿昔洛韦、呋塞米和丙磺舒等，有机弱碱性药物如苯丙胺、奎宁等。因2个系统均为非特异性，同一系统间可发生竞争性抑制，导致一种药物抑制另一种药物的主动转运，减少其排泄，延长其作用时间。其影响结果有利有弊。如同为有机弱酸的丙磺舒可提高青霉素衍生物的血清浓度并延长其抗菌活性；而两性霉素B与更昔洛韦合用时，可导致更昔洛韦肾排出量减少而引起不良反应。

2.5 导致药物不良反应增加的相互作用 见表1。

3 老年呼吸系统感染抗菌药物合理使用原则

抗菌药物的合理使用涉及药物的选择、给药方案的制定（给药途径、用量、频次、疗程）、联合用药等。老年人抗菌药物的合理使用还需考虑老年人生理、病理特点、基础疾病及合并用药的影响。

3.1 抗菌药物的选择 老年患者呼吸系统感染发病隐匿、病情进展快、临床表现不典型、病原菌耐药等，造成预后差，死亡率高［2⁃3］。因此，应尽早根据临床表现、相关实验室及影像学检查等明确诊断，并尽早予以经验性治疗，并重视由经验性治疗向目标性治疗的过渡，强化送检意识。研究表明延迟使用抗菌药物是影响预后的最重要独立危险因素［4］，提倡一旦感染诊断明确，及时留取痰液和血液标本后，即可给予抗感染治疗。血培养结果在指导目标性治疗中亦占有相当重要的地位，在住院患者中，血培养结果中约12%～25%可得到呼吸道病原菌阳性结果［5］。

药物选择必须综合考虑病原、机体及药物三方面的因素。病原因素主要考虑感染部位常见病原菌、并参考本地区流行病学资料。机体因素主要考虑患者的特殊病理生理状态、起病情况及病情严重程度。药物因素主要考虑药品的（1）抗菌谱；（2）耐药性；（3）组织浓度；（4）安全性；（5）前期用抗菌药物的影响；（6）合并用药。

表1 部分抗菌药物与其他常用药物间的相互作用

老年患者宜选用毒性低并具有杀菌作用的抗菌药物，β⁃内酰胺类为首选，而毒性大的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等有明确应用指征时，须在严密观察下慎用，必要时进行血药浓度监测［6］。

老年重症肺炎相关指南推荐抗感染治疗应采取初始经验性治疗和后续靶向性治疗2个阶段的连续策略［7］。初始推荐应用具有抗假单胞菌活性的β⁃内酰胺类（头孢他啶、哌拉西林／他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南等）联合氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等），迅速控制感染，即“重锤猛击”，待病情稳定，获得病原及药敏结果后，尽量选择敏感抗菌药物进行目标治疗，即“降阶梯治疗”，不推荐广谱覆盖，以免加重抗菌药物压力选择下的耐药［8⁃9］。例如对最初分离敏感的细菌，经3～4 d三代头孢菌素的治疗后，有可能诱导为耐药菌［10］。

3.2 给药途径 适当的给药途径取决于很多因素，包括感染的严重程度、药物的生物利用度和患者的自身因素等。老年人肌肉对药物的吸收能力较差，注射后疼痛较显著且易形成硬结，因此，尽量避免肌内或皮下注射给药方式［6］。老年患者口服给药生物利用度变异较大，吸收速度较静脉给药缓慢，抗菌药物浓度落在突变选择窗（MSW）的时间延长，易选择出耐药突变株，除轻症感染外，多推荐通过静脉给药使抗菌药物快速在感染部位达到有效治疗浓度或防耐药突变浓度（大于MPC），但要注意根据患者心脏负荷能力严格控制输液量及输液速度。一般轻、中度社区获得性肺部感染可采用口服序贯疗法［11］，以缩短住院时间，减少医院内交叉感染，降低医疗费用。

抗菌药物局部雾化吸入给药应尽量避免。相关研究显示，接受氨基糖苷类雾化给药患者初期口咽寄生革兰阴性菌明显减少，然而后续研究发现耐药的革兰阴性菌增加，并由这些菌所致肺炎的发生［5］，增加了抗感染治疗的难度。

3.3 根据药物代谢动力学／药物效应动力学（PK／PD）特点优化给药方案 依据PK／PD特点，抗菌药物可分为浓度依赖性、时间依赖性及时间依赖性且抗生素后效应（PAE）较长者3类，实施治疗时应根据其不同特性优化给药方案。

时间依赖性抗菌药物包括β⁃内酰胺类、大环内酯类及林可酰胺等。这类药物浓度超过最低抑菌浓度（MIC）的4～5倍时，其杀菌活力达到饱和，盲目加大剂量对治疗毫无意义。其疗效预测指标为高于MIC的有效治疗时间（T＞MIC）。多数β⁃内酰胺类药物T＞MIC超过40%～50%时，其杀菌活性可＞85%。因此这类药物对于老年患者，宜采取常规剂量的1／2～2／3，每天多次给药的方法，延长有效治疗时间。一些研究表明，在药品稳定性能得到保障的情况下，还可以延长每次静脉输液的时间，可能获得额外收益［12⁃14］。

新一代大环内酯类（阿奇霉素）、利奈唑胺、糖肽类和唑类抗真菌药不仅具有时间依赖性，而且还表现较长的PAE，该类药物杀菌活性与AUC／MIC有关，适当延长给药时间来增加它的AUC，可更好地提高临床疗效［15］。在耐药菌导致的严重感染时，也可以同时增加给药次数来加强抗感染效果。

浓度依赖性药物包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B、酮内酯类，达托霉素等。其对致病菌的杀菌作用在很大范围内与峰浓度或给药剂量相关，浓度是决定临床疗效的主要因素，但不能超过毒性剂量。对于安全范围较窄的药物如两性霉素B、氨基糖苷类，老年患者在增加此类药物给药剂量或浓度时，尤其要注意药物的不良反应。3.4 剂量调整 老年人肝肾功能呈生理性减退，用药剂量需根据肝肾功能进行调整，尤其是有肝肾毒性的药物。一般来说，高龄患者初始治疗剂量可用正常剂量的1／2～ 2／3。

3.5 疗程 老年人抗菌药物的疗程应根据病情严重程度、病原菌种类、感染部位而定，一般较年轻人可以适当延长，争取彻底治愈感染。如老年肺炎，常需退热后继续使用抗菌药物7～10 d，以避免病情反复［16］。但不适当延长疗程非但不能降低复发率，反而增加耐药菌株，并成为复发的病原菌［17］。

3.6 联合用药 老年患者呼吸道常有多种病原菌定植，而且由于反复感染多次治疗，感染往往由多种病原菌导致，经验性治疗常需联合用药。如老年性吸入性肺炎，发生需氧菌与厌氧菌混合感染概率较高。美国胸科学会（AST）经验性治疗推荐：β内酰胺酶抑制剂或碳青霉烯类联合甲硝唑、替硝唑、奥硝唑或左旋奥硝唑。值得一提的是，对一些致病菌明确的单一细菌所致的肺部感染，并不支持同时应用2种药物取代单一的药物治疗［18⁃20］，但针对中性粒细胞减少患者发生的铜绿假单胞菌的感染例外［20］。

综上所述，老年呼吸系统感染抗菌药物的合理使用，首先应了解老年患者药代动力学特点，其次应兼顾基础疾病合并用药与抗感染药物间的相互作用，根据抗菌药物合理使用的相关原则选择并使用药物。抗感染治疗到位而不越位，是医师和药师的共同努力方向。

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A

10.3969／j.issn.1003⁃9198.2014.09.004

2014⁃07⁃20）

210002江苏省南京市，中国人民解放军第八一医院药学科（李祥）；210029江苏省南京市，南京医科大学第一附属医院药学部（罗璨）

罗璨，Email：annyluocan＠163.com