5－（N－乙基－N－2－羟乙基胺）－2－戊胺的合成

余 丹，李 翔，刘小成，邓嘉伦，刘 昱，陈 刚

（华烁科技股份有限公司，湖北武汉430074）

外消旋羟基氯喹化学名称为7－氯－4－［5－（N－乙基－N－2－羟乙基）－2－戊基］氨基喹啉，结构式见图1。外消旋羟基氯喹硫酸盐由法国赛诺菲（Sanofi Winthrop Industries）公司以商品名Plaquenil RTM出售［1］。

图1 羟基氯喹的结构式Fig.1 Structural formula of hydroxychloroquine

羟基氯喹是由4，7－二氯喹啉和5－（N－乙基－N－2－羟乙基胺）－2－戊胺（Ⅱ）经费歇尔合成反应制得［2－5］，反应式见图2。

图2 羟基氯喹的合成反应Fig.2 Synthetic reaction of hydroxychloroquine

目前，临床上羟基氯喹是用来治疗结缔组织病红斑狼疮（盘状、亚急性皮肤型、系统性）的一线基础用药，也是治疗类风湿性关节炎的联合首选用药。随着羟基氯喹在国内临床使用的推广，中间体5－（N－乙基－N－2－羟乙基胺）－2－戊胺的需求量也越来越大。

5－（N－乙基－N－2－羟乙基胺）－2－戊胺（Ⅱ），俗称羟基氯喹侧链，是合成羟基氯喹的关键中间体。文献报道的羟基氯喹侧链的合成方法有两种：路线一是以5－氯－2－戊酮为原料与乙基乙醇胺直接反应，之后再氨化还原制得［1，6－8］。由于5－氯－2－戊酮不稳定，与乙基乙醇胺反应收率很低，中间产物也不稳定，致使目标产物的总收率和纯度不高；路线二是先将5－氯－2－戊酮转化成缩酮保护起来，与乙基乙醇胺反应，之后再脱保护，氨化氢化还原。该方法大大提高了中间体的稳定性，使得羟基氯喹侧链具备工业化生产可行性。但是缩酮与乙基乙醇胺反应收率很低，缩酮在反应条件下极易脱保护，形成三元环产物。

为此，作者经过对比研究，确定了一条以5－氯－2－戊酮为原料的经济可行的羟基氯喹侧链合成路线，见图3。

1 实验

1.1 2－（3′－chloropropyl）－2－methyl－1，3－dioxalane（Ⅲ）的合成

氮气保护下，在2 000mL四口烧瓶中加入5－氯－2－戊酮100g（0.83mol）、乙二醇62g（0.995mol）和环己烷800mL，搅拌均匀后加入无水氯化亚锡3g，装上油水分离器和冷凝管，反应液升温，回流，分水，反应至不再分出水，视为反应结束（约5h）。将反应液冷却至室温以下，加入200mL水，搅拌，静置，分出下层水相。水相加入环己烷（2×100mL）萃取，有机相合并，于旋转蒸发仪上80℃以下减压回收溶剂环己烷，得到浅黄色油状液体140g。减压蒸馏后，得到淡黄色透明液体即化合物Ⅲ115g，收率（以5－氯－2－戊酮计）84%，纯度98%（GC）。

图3 5－（N－乙基－N－2－羟乙基胺）－2－戊胺的合成路线Fig.3 The synthetic route of 5－（N－ethyl－N－2－hydroxyethylamino）－2－pentylamine

1.2 2－（3′－N－ethyl－N－2－hydroxyethylaminopropyl）－2－methyl－1，3－dioxalane（Ⅳ）的制备

氮气保护下，在1 000mL三口烧瓶中加入化合物Ⅲ50g、乙基乙醇胺300g和水1g，搅拌升温至110℃回流2h，取样检测化合物Ⅲ转化率大于97%时，结束反应。将反应液于80℃以下减压蒸馏回收乙基乙醇胺［纯度98%（GC），含水量0.05%（卡尔费休法），回收率95%，可以直接用于反应］，得到化合物Ⅳ粗品70 g（理论产量66g），直接进行下一步脱保护。

1.3 1－（N－ethyl－N－2－hydroxyethylamino）－4－pentanone（Ⅴ）的合成

氮气保护下，将化合物Ⅳ粗品70g加入到140 mL水中，再加10mL浓盐酸，搅拌，于50℃反应3h。反应完毕，将反应液在冰水浴下降温，边搅拌边加入40%的氢氧化钠溶液至pH值为13～14。加入二氯甲烷萃取（3×300mL），合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液于旋转蒸发仪上脱除溶剂，得到浅黄色油状液体。减压精馏后，得到无色透明液体即化合物Ⅴ34g（理论产量41.9g），收率81.1%，纯度97%（GC）。

1.4 5－（N－乙基－N－2－羟乙基胺）－2－戊胺（Ⅱ）的合成

取50g化合物Ⅴ置于1 000mL氢化瓶中，加入400mL氨甲醇（含NH3约15%）和10g Raney Ni，于50℃、15kg氢气压力下反应12h。反应结束后，用氮气置换体系中的氢气和氨气，反应液过滤，滤液经蒸馏回收甲醇。得到的残余液精馏，收集（101～104）℃／133Pa馏分，得无色透明液体即5－（N－乙基－N－2－羟乙基胺）－2－戊胺39.7g，收率79%，总收率53.8%，纯度99.0%（GC）。

2 结果与讨论

2.1 目标化合物表征

1HNMR（300MHz，CDCl3），δ：1.0～1.2（m，3H），1.2～1.3（m，2H），1.3～1.5（m，2H），1.9～2.0（m，3H），2.5～2.9（m，5H），3.0～3.2（m，2H），3.5～3.6（m，2H）。MS（Cl，Ammonia）：175（［M－H］＋）。

2.2 讨论

（1）作者尝试采用路线一方法制备羟基氯喹侧链，结果发现，5－氯－2－戊酮和乙基乙醇胺反应，只有在乙基乙醇胺大幅过量的情况下才能有效转化为目标产物，特别是乙基乙醇胺过量5倍以上时，90%以上的5－氯－2－戊酮能转化为目标产物。但是在后处理过程中，产物极易变质，难以纯化，致使收率很低（＜30%）。而且过量的乙基乙醇胺也难以回收，导致成本很高，不适合工业化生产。

（2）本研究采用乙基乙醇胺为溶剂。目前乙基乙醇胺市价500元·kg－1，尽管比较昂贵，但产品收率（以化合物Ⅲ计）高达90%，生成目标产物的转化率为99%，且未参加反应的乙基乙醇胺回收率达到95%。

（3）实验发现，化合物Ⅴ在室温下长期放置不稳定，颜色变黄，且纯度下降（室温敞口放置1d后纯度下降超过2%）。若充氮气低温（0℃）保存，可以保持其原有的纯度和颜色约3周。因此，化合物Ⅴ最好立即投入下一步反应。

3 结论

以5－氯－2－戊酮为原料，先进行羰基保护、与乙基乙醇胺反应之后脱保护，再进行羰基还原氨化，经4步反应合成羟基氯喹侧链5－（N－乙基－N－2－羟乙基胺）－2－戊胺，总收率53.8%，纯度99.0%（GC）。重要原料乙基乙醇胺回收率达95%。

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