创伤性出血与凝血功能障碍处理——2013年欧洲指南解读

张久之，万献尧

大连医科大学重症医学研究所附属一院重症医学科，辽宁大连 116011

全球每年死于创伤的人数超过300万，其中死于交通意外的人数超过100万人，交通意外是全球第九大死亡原因，预计到2020年将上升至第三位，而交通意外死亡的患者中1/3的死亡原因为大出血［1－3］。创伤患者早期死亡的主要原因为大出血，后期主要是严重颅脑损伤、脓毒症以及多器官功能衰竭。创伤大出血导致的低体温、酸中毒、凝血病被称为死亡三联征，三者相互促进使病情进行性恶化，导致患者死亡。因此，创伤大出血并非简单地处置失血，而是需要针对创伤大出血导致的一系列病理生理改变以及由此引起的多器官功能障碍进行综合处置，从而改善患者的病死率。以此为目的，2007年首次制定了有关创伤性出血与凝血障碍处理欧洲指南［4］，依据循证医学证据规范创伤救治措施。该指南共参考221篇文献，推荐意见26条。随着研究的进一步深入，依据研究结论进一步完善和更新该指南，2010年正式推出新的欧洲指南［5］。该指南共参考341篇文献，推荐意见31条。2013年该指南再次更新［6］，共计参考文献534篇，推荐意见37条，共分为六大部分。本次指南更新较多，包括证据级别上升、推荐意见细化(分具体病情推荐)及顺序调整，并依据近年来的高质量研究结果提出新的推荐意见:如新增第六部分(救治流程)，主要是强调流程的监测和质量控制，保证推荐意见的准确实施。

1 早期复苏和防止进一步出血

推荐意见由原来的两条变为三条，其中第3条是由第二部分调整过来的。(1)对于需要紧急外科手术止血的患者，应尽量缩短受伤至手术的时间(1A);(2)开放性四肢损伤存在威胁生命的大出血，在外科手术前推荐使用止血带，且依据Kragh等［7］的研究结论进一步调高了术前使用止血带控制大出血的推荐等级(1C→1B)，这样有利于术前尽量控制大出血，减少血液的丢失，减轻后续的病理生理改变，改善预后;(3)对于没有脑疝征象的创伤患者，推荐开始机械通气时采用正常的通气量(1C)。

2 诊断和监测出血

推荐意见共9条，相对于2010年的欧洲指南，该部分变化不大。(1)应根据患者的生理指标、损伤的解剖类型、损伤机制以及患者对初始复苏的反应，综合评估患者出血的程度(1C);(2)明确出血部位的失血性休克患者，如果初始的复苏无效，则应立即采取控制出血的措施(1B);(3)未明确出血部位的失血性休克患者，推荐立即采取进一步的评估(1B);(4)怀疑有躯干部损伤的患者，推荐早期进行影像学检查(Focused Assessment with Sonography in Trauma，FAST)或CT以明确有无胸腹腔游离液体(1B);(5)对存在明显腹腔积液而血流动力学不稳定的患者，应采取紧急的干预措施(1A);(6)血流动力学稳定的患者，推荐使用CT进行进一步的评估(1B);(7)不推荐单独使用红细胞比容(HCT)检测作为评估出血程度的独立实验室指标(1B);(8)推荐检测血清乳酸或剩余碱 (BE)作为评估、监测出血和休克程度的敏感指标(1B);(9)推荐常规评估创伤后的凝血障碍，包括早期、重复和联合检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fib)和血小板(PLT)(1C)，推荐使用血栓弹力图帮助明确凝血障碍的特征和指导止血治疗(2C→1C)。

该部分主要强调经过早期复苏后，如果患者仍存在休克、灌注不足等继续失血现象，应立即进一步评估出血程度、出血的可能部位，尤其是考虑出血部位在腹腔、胸腔等常规体检不易发现的部位，应立即行FAST或CT等影像学检查，进一步明确或排除诊断［8］。同时，对于休克患者，应给予紧急止血干预措施，包括止血药的使用等。如果血流动力学稳定，可再采取其他方式进一步评估出血程度及出血部位。急性大出血者，由于血液浓缩，早期HCT可能与失血程度不符，因此，不能从单一的血液学指标评价失血程度，需要多指标综合评价［9，10］。微循环灌注指标，如血乳酸、碱剩余等可以作为评估、监测出血和休克程度的敏感指标。条件允许的情况下推荐使用血栓弹力图协助明确凝血病的特征和指导止血治疗。

3 组织氧合、输液和低体温

推荐意见共5条，第5条由第五部分调整过来。该部分推荐意见主要更新了维持组织灌注的措施，尤其是合并脑损伤时的灌注压，以保证脑等重要器官的灌注，改善预后。(1)对于没有脑损伤的患者，在严重出血控制之前可将收缩压维持在80～90 mmHg;对于合并严重颅脑损伤［Glasgow昏迷计分法(GCS)≤8］的失血性休克患者，应维持平均动脉压至少 80 mmHg 以上，以保证脑灌注［11，12］;(2)对于低血压的创伤出血患者应进行液体治疗(1A)，液体复苏的首选液体为晶体液，如果需要胶体液，其剂量也应限制在一定的范围内，尤其是严重脑损伤患者不宜输注白蛋白，因为多项研究证实，白蛋白可以增加严重颅脑创伤患者的病死率;对于合并严重颅脑损伤的患者，也应避免使用低渗溶液如乳酸格林液，以免加重脑水肿而使病情恶化。但在创伤大出血早期可以使用高渗溶液，然而效果并不优于晶体液或胶体液。对于血流动力学不稳定的躯干穿透伤患者，推荐使用高渗液体，有利于维持患者血管内液体容量，减少渗出;(3)如液体复苏无效、血压持续偏低的患者，推荐使用缩血管药来维持目标平均动脉血压，首选药物为去甲肾上腺素;对于心功能不全，推荐首先使用正性肌力药，维持目标平均压的根本目的是维持足够的灌注压，改善组织器官的微循环，减轻器官功能损伤;(4)推荐早期采取措施减少热量丢失，对低体温的患者进行复温，以达到并维持正常的体温(1C);对于合并颅脑损伤的患者，一旦其他部位的出血得到控制，建议使用33℃ ～35℃的低温治疗并维持≥48 h(2C)以减少脑氧耗，减轻脑损害;(5)大出血患者输血的目标血红蛋白值没有变化，仍为70～90 g/L。

4 迅速控制出血

该部分变化不大，推荐意见共5条。(1)创伤大出血患者，应采取一切必要的措施迅速控制出血，包括填塞、直接外科手术以及局部止血措施等;对于严重大出血而濒临衰竭状态的患者，可以采取更极端的办法，如主动脉钳夹控制出血等(1C);(2)有失血性休克的骨盆环破裂的患者，推荐立即采用骨盆环关闭和稳定的措施(1B);(3)对于骨盆环稳定后持续血流动力学不稳定的患者，推荐早期实施腹膜外填塞、动脉造影栓塞或外科手术控制出血(1B);(4)合并重度失血性休克、有持续出血和凝血障碍征象的严重创伤患者，推荐实施损伤控制外科策略(1C→1B);其他需要实施损伤控制外科的情况包括严重凝血障碍、低体温、酸中毒、难以处理的解剖损伤、耗时的操作、同时合并腹部以外的严重创伤(1C);对于血流动力学稳定且不存在上述情况的患者，推荐实施确定性外科手术(1C);(5)对于实质脏器损伤伴有静脉出血或中等程度的动脉出血患者，推荐联合使用局部止血药、其他外科方法或填塞法等(1B)迅速控制出血，以减少血液的丢失，改善预后。

5 出血和凝血功能障碍的处理

推荐意见共12条，该部分更新最多，包括推荐级别的上升和新增推荐意见，尤其是近年来抗凝、抗血小板治疗患者的增多，对于抗凝患者创伤大出血时新增了4条推荐意见:(1)推荐尽早检测并采取措施维持凝血功能(1C);(2)对于出血或存在大出血风险的患者，推荐尽早使用氨甲环酸，首剂1 g(给药时间＞10 min)，后续1 g输注持续8 h(1A);创伤出血患者应该在伤后3 h内使用氨甲环酸(1B);建议制定创伤出血处理流程时，在患者转送医院的途中应用首剂的氨甲环酸(2C)。患者的凝血功能主要分为两方面:凝血和纤溶。创伤大出血患者早期的出血往往是原发性创伤导致的出血，后期则是纤溶亢进导致的凝血功能障碍而继发性出血。依据上述对纤溶亢进的认识，2004年对既往研究进行Meta分析，共有2项研究符合标准［13］:1979年Auer等随机观察了20例患者，未得到有用的数据;1982年McMichan等随机观察了77例患者，报告了病死率、外科手术比例和输血量等数据。由于研究对象数量有限，这些转归的数据缺乏可信性，以及研究没有报告有关接受再次手术患者的比例和接受输血患者的比例，因此尚无充分的试验证据支持或否定抗纤溶药在急性创伤后的治疗作用，需要进行更多的随机对照试验来评价抗纤溶药对急性创伤的治疗效果。2005年，为了验证抗纤溶药对创伤大出血的治疗效果，在WHO支持下进行了进一步的研究。2010年发表了研究结果，即CRASH－2试验［14］。共40个WHO成员国参与，采用前瞻性随机对照研究，经过5年的研究，共收集2005年以后的严重创伤大出血患者20 211例，其中10 096例纳入氨甲环酸组，10 115例纳入对照组。氨甲环酸组给予氨甲环酸(1 g负荷量10 min，随后1 g维持8 h)，对照组相应给予生理盐水。结果显示，氨甲环酸组出血归因病死率降低(4.9%vs 5.7%，P=0.007 7)，总病死率降低(14.5%vs 16.0%，P=0.003 5);两组在栓塞事件、输血量、需要外科手术等方面差异无统计学意义，而生活质量氨甲环酸组明显优于对照组。2011年对CRASH2研究数据进一步表明，研究早期使用氨甲环酸对大出血患者有影响［15］。结果发现，创伤后3 h内使用氨甲环酸能够明显降低大出血导致的病死率，而创伤后3 h使用氨甲环酸则可增加出血导致的病死率(χ2=23.516，P=0.000 0)。对3 h内的数据进一步分析发现，氨甲环酸组对出血导致死亡的OR随着创伤后使用时间的延迟而增加，创伤后即时使用氨甲环酸，其 OR 为0.61(95%CI=0.50 ～0.74)，每延迟 1 h，OR增加15%(95%CI=8～23)。以此为依据，2013年欧洲指南强调了应早期实施抗纤溶措施。如果条件允许，最好在患者转送医院的途中应用首剂氨甲环酸，这样可以更早更好地控制纤溶。其机制为大出血时激活机体促凝血功能的同时，纤溶功能也相应被激活，此时抑制纤溶，也就是增强了促凝血，减少出血，降低凝血因子的进一步消耗，改善预后;(3)对于大量输血的患者，推荐监测血浆离子钙水平并维持在正常范围(1C)，因为钙离子本身也是一种凝血因子参与凝血过程;(4)对于大出血的患者，推荐早期应用血浆(新鲜冰冻血浆或病原体灭活的血浆)(1B)或纤维蛋白原(1C);如果需要继续使用血浆，建议血浆与红细胞的输注比例至少达到1∶2(2C)，以补充足够的凝血因子［16］;对于没有大量出血的患者不推荐使用血浆(1B);(5)如果患者有大出血，血栓弹力图提示功能性纤维蛋白原缺乏或血浆纤维蛋白原水平达15～20 g/L，则推荐输注纤维蛋白原或冷沉淀(1C);推荐纤维蛋白原的起始剂量为3～4 g，冷沉淀为50 mg/kg(2C);对于体重70 kg的成人，大约相当于15～20 U，然后根据血栓弹力图和纤维蛋白原的检测水平指导是否继续输注(2C);(6)推荐输注血小板以维持血小板计数＞50×109/L(1C);对于持续出血和(或)创伤性脑损伤的患者，建议将血小板计数维持在100×109/L以上(2C);建议输注的起始剂量为4～8 U血小板，或者1个全血单位的血小板(2C);(7)建议对接受抗血小板治疗的大出血或颅内出血的患者输注血小板(2C);如果患者单独使用阿司匹林，建议使用去氨加压素(0.3 μg/kg)(2C);对于接受或怀疑接受抗血小板治疗的患者，建议检测血小板功能(2C)，如果明确血小板功能不良且存在持续的微血管性出血患者，建议使用浓缩血小板治疗(2C);(8)对于使用抑制血小板药物和血管性血友病的患者，建议使用去氨加压素(0.3 μg/kg)(2C)，不建议在创伤出血患者中常规使用去氨加压素(2C);(9)对于口服维生素K依赖抗凝药的患者，推荐早期使用浓缩的凝血酶原复合物进行紧急拮抗(1B);如果实施基于浓缩凝血酶原复合物的目标导向的治疗策略，血栓弹力图提示有凝血启动延迟的出血患者，则建议使用凝血酶原复合物(2C);(10)对于使用或怀疑使用抗Ⅹa因子药物如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班的患者，建议检测底物特异的抗Ⅹa因子活性(2C);如果存在致命性出血，则建议使用大剂量的凝血酶原复合物(25～50 U/kg)以逆转利伐沙班［17］、阿哌沙班、依度沙班的效应(1C);对于口服或怀疑口服凝血酶抑制药(如达比加群)的患者，不建议使用凝血酶原复合物(2B);(11)已经采取标准的控制出血策略和最佳传统止血措施的患者，如果大出血和创伤性凝血病持续存在，建议使用基因重组的活化Ⅶ因子(rFⅦa)(2C);对于单独颅脑损伤引起的颅内出血，不建议使用rFⅦa(2C)，研究显示此类患者并不能获益［18］;(12)建议尽早采用物理措施预防深静脉血栓形成，包括间歇性气囊加压装置(IPC)和(或)抗血栓弹力袜(2C);推荐出血控制后24 h内使用药物预防血栓(1B)。严重创伤患者，由于活动受限、止血治疗、血管损伤等因素，易诱发深静脉血栓形成，预防措施可以改善创伤患者的预后。但是指南不推荐常规使用下腔静脉滤器预防血栓(1C)，因为放置滤器需要二次手术或终身抗凝治疗。

6 救治流程

该部分为新增内容，推荐意见共3条。(1)推荐每家医疗机构对创伤出血患者实施具有循证医学依据的救治流程(1C);(2)推荐使用救治核查表单以指导临床处理(1B);(3)推荐每家医疗机构在日常质量管理中应该包括对救治流程遵循情况的评估(1C)。每家医疗机构在日常质量管理中，应进行救治流程遵循情况等方面的质量评估，如早期复苏无效的低血压患者从受伤至启动止血措施的时间、从入院至得到全套血液检查结果的时间、离开急诊室前使用氨甲环酸的患者比例、不明确出血来源的出血患者从入院至CT检查的时间、损伤控制外科的执行情况、血栓预防的执行情况等，否则会明显增加创伤患者的病死率［19］。

7 结语

严重创伤救治过程的质量控制是提供救治效果的重要保障［20］。遵循指南能够改善严重创伤患者的救治效果［19］，但是指南需要个体化，因病施治和因地(环境条件)施治，尽最大可能控制创伤大出血，改善重要器官的灌注，减少致残率，改善预后。

［1］Roberts I.The CRASH-2 trial of an antifibrinolytic agent in traumatic haemorrhage:an international collaboration［J］.Indian J Med Res，2007，125(1):5 －7.

［2］Gosselin RA，Spiegel DA，Coughlin R，et al.Injuries:the neglected burden in developing countries［J］.Bull World Health Organ，2009，87:246 －246a.

［3］Sauaia A，Moore FA，Moore EE ，et al.Epidemiology of trauma deaths:a reassessment［J］.J Trauma，1995，38(2):185 – 193.

［4］Spahn DR，Cerny V，Coats TJ，et al.Management of bleeding following major trauma:a European guideline［J］.Crit Care，2007，11(1):R17.

［5］Rossaint R，Bouillon B，Cerny V，et al.Management of bleeding following major trauma:an updated European guideline［J］.Crit Care，2010，14(2):R52.

［6］Spahn DR，Bouillon B，Cerny V，et al.Management of bleeding and coagulopathy following major trauma:an updated European guideline［J］.Crit Care，2013，17(2):R76.

［7］Kragh JF Jr，O'Neill ML，Walters TJ，et al.Minor morbidity with emergency tourniquet use to stop bleeding in severe limb trauma:research，history，and reconciling advocates and abolitionists［J］.Mil Med，2011，176(7):817 －823.

［8］Quinn AC，Sinert R.What is the utility of the Focused Assessment with Sonography in Trauma(FAST)exam in penetrating torso trauma?［J］.Injury，2011，42(5):482 －487.

［9］Frank M，Schmucker U，Stengel D，et al.Proper estimation of blood loss on scene of trauma:tool or tale?［J］.J Trauma，2010，69(5):1191－1195.

［10］Guly HR，Bouamra O，Spiers M，et al.Vital signs and estimated blood loss in patients with major trauma:testing the validity of the ATLS classification of hypovolaemic shock［J］.Resuscitation，2011，82(5):556 －559.

［11］Berry C，Ley EJ，Bukur M，et al.Redefining hypotension in traumatic brain injury［J］.Injury，2012，43(11):1833 －1837.

［12］Brenner M，Stein DM，Hu PF，et al.Traditional systolic blood pressure targets underestimate hypotension-induced secondary brain injury［J］.J Trauma Acute Care Surg，2012，72(5):1135－1139.

［13］Coats T，Roberts I，Shakur H.Antifibrinolytic drugs for acute traumatic injury［J］.CochraneDatabaseSystRev，2004，18(4):CD004896.

［14］CRASH-2 trial collaborators，Shakur H，Roberts I，et al.Effects of tranexamic acid on death，vascular occlusive events，and blood transfusion in traumapatientswith significanthaemorrhage(CRASH-2):a randomised，placebo-controlled trial［J］.Lancet，2010，376(9734):23 －32.

［15］CRASH-2 collaborators，Roberts I，Shakur H，et al.The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma patients:an exploratory analysis of the CRASH-2 randomised controlled trial［J］.Lancet，2011，377(9771):1096 －1101.

［16］Ho AM，Dion PW，Yeung JH，et al.Prevalence of survivor bias in observational studies on fresh frozen plasma:erythrocyte ratios in trauma requiring massive transfusion［J］.Anesthesiology，2012，116(3):716－728.

［17］Eerenberg ES，Kamphuisen PW，Sijpkens MK，et al.Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate:a randomized，placebo-controlled，crossover study in healthy sub-jects［J］.Circulation，2011，124(14):1573 －1579.

［18］DeLoughery EP，Lenfesty B，DeLoughery TG.A retrospective case control study of recombinant factor VIIa in patients with intracranial haemorrhage caused by trauma［J］.Br J Haematol，2011，152(5):667－669.

［19］Rice TW，Morris S，Tortella BJ，et al.Deviations from evidencebased clinical management guidelines increase mortality in critically injured trauma patients［J］.Crit Care Med，2012，40(3):778－786.

［20］Shafi S，Rayan N，Barnes S，et al.Moving from optimal resources to optimal care at trauma centers［J］.J Trauma，2010，72(4):870－877.