糖尿病与胰腺癌关系的研究进展

邓倩曦，姜 政

（重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆 400012）

糖尿病与胰腺癌关系的研究进展

邓倩曦，姜 政

（重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆 400012）

胰腺癌是目前公认预后极差的恶性肿瘤之一。近年来，众多研究表明糖尿病与胰腺癌的发生关系密切，但两者之间的因果关系尚不完全明确，目前更多的学者倾向于糖尿病既是胰腺癌患病的危险因素，又是胰腺癌的临床表现之一。而降糖药对胰腺癌是否有防治作用目前暂无明确证据支持。该文对近几年胰腺癌和糖尿病之间关系及降糖药在胰腺癌治疗中所起作用的相关研究进展作一简要综述。

胰腺癌；糖尿病；危险因素；临床表现；降糖药

胰腺癌是目前公认恶性程度高、发展快、预后极差的恶性肿瘤之一。近年来，其发病率明显升高，美国预计 2013年新发胰腺癌 4.3万例，死亡3.7万例，我国胰腺癌发亦逐年上升，发病率与死亡率接近，5年生存率极低［1］，其原因就是胰腺癌早期诊断率极低。故明确胰腺癌高危因素及胰腺癌早期表现对其早期诊断具有重要价值。而在 20世纪初，人们就已认识到胰腺癌与糖尿病存在密切关系，但两者之间的因果关系一直未给出明确定论，随着胰腺癌发病率的升高，近年来更是加大对两者之间关系的研究。而降糖药在胰腺癌治疗中的作用也是研究热点，本文对此作一综述。

1 糖尿病导致胰腺癌相关研究

Ben等［2］在对截至2010年11月30日之前有关糖尿病与胰腺癌关系的35个大型队列研究进行Meta分析后指出，糖尿病与胰腺癌密切相关，糖尿病是胰腺癌的独立危险因素；Zhan等［3］对选择的2 405例中国恶性肿瘤患者进行回顾性研究后发现28%患者患病前已诊断糖尿病，胰腺癌患者比例最高（57.1%），提示糖尿病可能是胰腺癌发病的危险因素；Stattin等［4］在瑞典北部社区开展的大型前瞻性研究，对随机选择的33 298例女性及31 304例男性在10年中随访监测血糖与肿瘤的关系，结果显示空腹血糖水平和胰腺癌有极高的相关性，糖尿病可能导致胰腺癌。而国内的相关研究中，卢瑜等［5］调查16 890例新诊断恶性肿瘤患者，其中9.57%的肿瘤患者在初诊时已发现糖尿病，胰腺癌排在首位，证实了在恶性肿瘤发病中，糖尿病与胰腺癌关系密切，糖尿病可能导致胰腺癌；徐周敏等［6］调查探讨胰腺癌合并糖尿病患者的临床特征后指出胰腺癌患者中患糖尿病比例明显高于对照组，且糖尿病病程越长患胰腺癌的风险越大，认为糖尿病可能是胰腺癌的发病危险因素；胡莹洁等［7］在对相关文献进行Mata分析后得出了糖尿病可能是胰腺癌发病的危险因素，两者具有相关性。

糖尿病导致胰腺癌的机制目前尚不完全清楚，可能机制主要有以下几个方面。

高血糖作用：长期高血糖状态对胰腺是慢性刺激，可导致胰腺毛细血管基底膜增厚，通透性下降，细胞线粒体上呼吸酶受损，无氧酵解加强，细胞借糖酵解产生的能量维持其代谢与生长。这种低微的能量供应方式充分代偿呼吸酶系统的损伤，使正常细胞变为肿瘤细胞并最终导致胰腺细胞癌变［8］。同时，Joanne等［9］对胰腺癌细胞株Capan-1的相关研究中发现高血糖还可以通过增加糖醛还原酶的表达和活性，特异性的激活多元醇通路，直接促使胰腺癌的发生。

高胰岛素血症和胰岛素抵抗的作用：糖尿病的病人多数为胰岛素抵抗引起，胰岛素抵抗导致代偿性的高胰岛素血症，而高浓度的胰岛素不仅在体外或体内均能促使胰腺癌细胞生长，而且有降低类胰岛素生长因子结合蛋白 I的作用，从而促进胰岛素样生长因子-1（IGF-1）合成，通过自分泌、旁分泌或内分泌的方式活化胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R），改变细胞周期进程，产生与胰岛素相似的作用，诱发胰腺癌［10］。

胰岛素的作用：正常生理条件下，胰岛素和胰岛素受体（主要是 A型胰岛素受体）结合产生调节细胞生长与增殖的作用［11］。根据 Shelby等［12］的研究结果提示胰岛素有激活NF-κβ及TNF-α因子的作用，抑制了细胞凋亡。同时，肿瘤细胞膜上的胰岛素受体表达增高，胰岛素信号通路的某些基因过表达或突变都可能使细胞凋亡减少而促进细胞增殖，从而共同作用诱导胰腺癌的发生。

免疫功能低下：血糖过高可产生高糖毒性，损害免疫系统且高糖环境可作为细菌的培养基，容易并发感染，故糖尿病患者普遍存在免疫力低下的情况，一旦人体免疫功能降低，转化细胞能逃逸宿主的免疫监视而继续存活、增生而诱发恶性肿瘤，这可能也是糖尿病导致胰腺癌的机制之一［13］。

激素影响：在卢瑜等［5］的研究发现糖尿病诱导体内激素水平的改变，影响内分泌相关肿瘤的发生。

其他因素：如癌的生长也受到胰腺的内分泌腺的影响［14］；微量元素的缺乏可促进恶性肿瘤的发生和发展［5］。

2 胰腺癌导致糖尿病相关研究

Huxley等［15］在40年间针对 9 220例胰腺癌合并糖尿病病例进行大量综合分析后发现病例中多为在确诊胰腺癌前 1～2年新发的糖尿病；在实施了胰腺癌手术切除中，糖尿病患者术后 3个月的胰岛素水平及血糖情况有持续改善，提示糖尿病可能是胰腺癌的临床表现。Chari等［13］的随访及队列研究提示新发糖尿病中胰腺癌的发病率远远高于普通人群，胰腺癌可能导致糖尿病。Siddharth等［16］对分组为胰腺癌及对照组的 11个病例—对照研究进行 Meta分析后发现约53%确诊为胰腺癌的患者同时存在糖尿病，且其中部分在接受手术治疗后糖尿病情况有所好转，提示糖尿病可能由胰腺癌引起。国内学者针对胰腺癌导致糖尿病也进行了大量研究，王岩等［17］在对相关病例进行统计学分析，得出糖尿病是胰腺癌临床症状，是胰腺癌引起的后果的结论。田力等［18］分析糖尿病与胰腺癌之间的关系，进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、胰岛素、C肽等实验室指标的对比后，发现约 21%的胰腺癌患者在发现肿瘤之前可能已有新发糖尿病，糖尿病可能是胰腺癌的早期表现。泮英英等［19］在对其所在医院胰腺癌病例进行回顾性分析后提出了糖尿病是胰腺癌的早期临床表现之一的观点。

目前对胰腺癌导致糖尿病机制研究众多，总结如下。

细胞因子：胰腺肿瘤组织释放一系列因子，如白细胞介素-1、胰岛淀粉样多肽、生长因子、蛋白肽、胰岛素多肽等，可导致胰腺癌相关糖尿病的发生。以下分别简述各因子致糖尿病的可能机理：（1）白细胞介素-1：Chari等［13］提出白细胞介素-1对 β细胞起到细胞毒性作用，抑制 β细胞功能，从而导致糖尿病；（2）胰岛淀粉样多肽：Sah等［20］发现胰岛素淀粉样多肽在伴有糖尿病的胰腺癌患者中明显高于健康人、2型糖尿病患者及其他癌症患者，其可降低机体对胰岛素的敏感性导致胰岛素抵抗，引起糖尿病；（3）生长因子：生长因子使胰岛细胞对血糖的敏感性降低，胰岛素随血糖变化而分泌的速率不再表现为快速调整的特性，外周组织对胰岛素的敏感性也发生改变，干扰机体的糖代谢，以 致 出 现 糖 尿 病［21］；（4）蛋 白肽：Basso等［22］研究发现，蛋白肽 N端为 S-100A8，与 S-100钙结合蛋白完全同源性，可以显著减少葡萄糖的消耗以及乳酸的生成，导致体内高血糖状态，进而诱发糖尿病；（5）胰岛素多肽：在体内可以减少肝糖原的合成，而 Liu等［23］进行相关基础研究后发现胰腺癌患者由于骨骼肌和肝脏的胰岛素信号通路受损、β细胞功能失调，胰岛细胞分化为带有肿瘤标志的胰腺或胰腺外细胞，肿瘤释放过多胰岛淀粉样多肽，导致血浆中胰岛素多肽浓度升高，进而使精氨酸依赖的胰岛素、胰高血糖素及生长抑素释放减少，产生糖尿病，最终导致胰腺癌相关性糖尿病的发生。

胰岛素抵抗：Zoncu等［24］在研究中发现，胰腺癌患者中胰岛素在骨骼肌及肝脏中的信号通路可能受到一定程度破坏，导致胰岛素抵抗，进而出现糖尿病；并且在上述提示的体液变化导致糖尿病中，胰岛素淀粉样多肽、生长因子等体液因子通过不同机制均最终导致胰岛素抵抗，影响糖代谢，出现糖尿病。

Kruppel样因子11基因：该基因表达的蛋白产物是一种细胞内的转录抑制蛋白，可以使细胞周期停滞于S期，一旦其突变可能会导致胰腺癌的发生，同时增加糖尿病发生的几率，进而引起胰腺癌相关糖尿病的发生［22］。

肿瘤细胞及其衍生影响：腺癌肿瘤细胞表现为多克隆发生、其发展快、浸润转移早，肿瘤一旦发生，正常胰腺包括胰岛的结构和功能很快遭到破坏，且胰岛细胞一旦恶变，恶性肿瘤的衍生将影响葡萄糖代谢、胰岛素分泌，并最终导致胰腺癌早期阶段糖尿病的发生［25］。

自身免疫紊乱：Ezzat等［26］发现胰腺癌患者中抗胰岛细胞抗体、抗胰岛素抗体阳性率较正常人或其他肿瘤患者高，提示胰腺癌导致糖尿病的机制还可能与自身免疫紊乱有关。

3 糖尿病导致的胰腺癌治疗

众多研究证明糖尿病与胰腺癌的发生有密切关系，因此，明确降糖药在糖尿病导致的胰腺癌中所起的作用对预防糖尿病引起的胰腺癌意义重大，但目前有关治疗糖尿病药物对胰腺癌影响的研究很少，着重于对二甲双胍、胰岛素及胰岛素促泌剂与胰腺癌发生之间关系的研究。

3.1 二甲双胍与胰腺癌 Li等［27］在针对 2004—2008年美国安德森癌症中心973例胰腺癌患者（其中并发糖尿病患者259例）和863例非胰腺癌患者（其中糖尿病患者 109例）进行对照研究，结果发现，长期使用双胍类药物的患者胰腺癌的患病风险明显降低；Zhang等［28］在对 35个评估二甲双胍对癌症发病率和死亡率影响的队列研究进行Meta分析后发现针对胰腺癌方面，单独应用二甲双胍患癌风险指数最低，认为服用二甲双胍时间越早，患胰腺肿瘤的风险就越低。

目前，双胍类降糖药降低胰腺癌患者风险的作用机理尚未完全明确，考虑与以下两个方面有关：（1）Nozawa等［29］在研究构建的化学性胰腺癌仓鼠模型中发现，由胰岛素抵抗引起的代偿性胰岛细胞增殖是癌变前的一个重要过程，二甲双胍能快速改善胰岛素抵抗，降低胰岛细胞的增生和胰腺腺管细胞的增殖，进而防止胰腺癌的发生；（2）二甲双胍作用的分子机制是激活了 AMP蛋白酶，AMP蛋白酶在细胞新陈代谢、能量和信号转导过程中扮演重要角色，通过使一些重要物质（p53、p27）磷酸化来调节细胞增殖和凋亡，并且能够直接抑制胰岛素及IGF的有丝分裂作用，明显减缓胰岛细胞的增生和胰腺腺管细胞的增殖，避免向胰腺癌发展［30］。

3.2 胰岛素、胰岛素促泌剂与胰腺癌 在 Li等［27］的研究中，除了发现二甲双胍可降低胰腺癌患病风险外，一个重大发现就是使用胰岛素和促胰岛素分泌药物的患者胰腺癌的患病风险均有所增加；Philip等［31］在进行大宗病例分析后也得出了使用胰岛素超过 5年者可能发生胰腺癌危险性增高的结论。

研究中发现恶性肿瘤细胞中两条与细胞存活及有丝分裂密切相关的信号通路（P13K-AKt-GSK3a 及Ras-MEK1-2-ERK1-2）的相关蛋白的表达增高，而RTK-P13K-AKt-GSK3a及RTK-Ras-MEK1-2-ERK1-2是胰岛素信号转导的两条主要通路，介导了胰岛素调节细胞的生长、增殖、抗凋亡的生物效应，胰岛素信号通路某些环节的过度表达或基因突变都可能导致细胞在增殖、凋亡过程中发生异常，从而导致癌变［32］，这可能是胰岛素增加胰腺癌患病风险的机理。但由于胰岛素与胰腺癌之间的关系容易被糖尿病的病程和血糖控制情况因素混淆、对照研究的样本量较少，结论并不一定准确，故糖尿病患者长期使用胰岛素对胰腺癌发生的具体作用还需更具体（排除其他混淆因素、扩大样本量等）的调查。

4 结语

目前学界对胰腺癌与糖尿病的发生、发展高度相关已达成共识，但两者中谁是因谁是果还需要进一步研究。而进一步确认某些降糖药对降低胰腺癌患病风险的作用，对防治糖尿病患者并发胰腺癌起到的作用非常重要。

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Research progress of the relationship between diabetes mellitus and pancreatic cancer

DENG Qian-xi，JIANG Zhen
（Department of Digestion Medicine，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400012，China）

Pancreatic cancer is one of the malignant tumors at present whose prognosis is recognized as very poor.In recent years，many studies show that diabetes mellitus and pancreatic cancer are closely related，but the causal relationship between the two is still not completely clear.More and more scholars think that diabetes mellitus is not only a risk factor of pancreatic cancer，but also one of its manifestations.There is no evidence that antidiabetic drug can help prevent and control pancreatic cancer.This article briefly summarizes the relationship between diabetes mellitus and pancreatic cancer，and research progress in role of antidiabetic drug in treatment of pancreatic cancer.

pancreatic cancer；diabetes mellitus；risk factors；clinical manifestation；antidiabetic drugs

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.05.002

2013-11-05，

2013-12-08）

姜 政，男，教授，硕士生导师，研究方向：消化道肿瘤机制的研究，E-mail：jiangz1753＠163.com