D⁃二聚体在颅内静脉窦血栓诊断中有效性的Meta分析

张秀春，赵传胜，刘咏梅

（1.中国医科大学附属第一医院神经内科，沈阳110001；2.辽宁省职业病防治院职业病科，沈阳110005）

D⁃二聚体在颅内静脉窦血栓诊断中有效性的Meta分析

张秀春1，赵传胜1，刘咏梅2

（1.中国医科大学附属第一医院神经内科，沈阳110001；2.辽宁省职业病防治院职业病科，沈阳110005）

目的系统评价血浆D-二聚体在颅内静脉窦血栓诊断中的临床价值。方法通过计算机检索PubMed数据库、OVID数据库、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库和万方数据库，并手工检索相关期刊，检索时间均为2001年1月至2013年12月，从而全面收集有关血浆D-二聚体作为颅内静脉窦血栓诊断试验的文献，按照QUADAS条目的修订版对纳入研究进行质量评价。采用MetaDisc1.4软件检验各研究的异质性，利用所选用的模型将诊断试验效应指标合并，进行Meta分析。结果最终纳入6篇研究。通过软件检验异质性提示无阈值效应，但非阈值效应导致的异质性，按随机效应模型进行Meta分析。结果显示D-二聚体用于颅内静脉窦血栓诊断的敏感度和特异度均较高，分别为0.85（95%CI 0.79～0.91）和0.92（95%CI 0.90～0.94），SROC曲线下面积及Q*指数分别为0.988 2和0.917 0。结论D-二聚体在颅内静脉窦血栓诊断中是一项很有价值的指标。

颅内静脉窦血栓；D-二聚体；Meta分析；诊断

颅内静脉窦血栓是一种不常见的、可治疗的卒中亚型，其临床表现多种多样［1］，最常见的、最早的也可能是唯一的症状是头痛，有报道其比例为70%～75%［2］。头痛无特征性，可表现为任何程度的头痛，弥漫的或局限性的，大多数呈持续性，也可能是短暂性，其他症状包括局灶性神经功能缺损、痫性发作、意识状态的改变［3～5］。这些症状可能独立存在，也可能合并出现。因此，颅内静脉窦血栓形成的临床症状缺乏特异性。而大量的研究表明：早期诊断和治疗将明显降低颅内静脉窦血栓患者的死亡率，改善预后。相反，若延迟诊断和治疗，该病的死亡率是很高的［6］。目前该病诊断的金标准为颅脑MRI联合MRV或DSA检查［7］。但在很多医疗情况下，对于急性发作的头痛患者行颅脑MRI检查是无法实现的，一方面有些医院不具备急诊行磁共振检查的条件；另一方面有些患者的经济条件不允许［8］。因此就需要一种简便且价格低廉的检查手段来对颅内静脉窦血栓进行筛查，以判断患者是否有必要进行颅脑MRI的检查。

目前，D-二聚体在深静脉血栓及肺动脉栓塞的诊断中已经具有很高的临床价值［9～13］，若临床上评定为深静脉血栓及肺动脉栓塞低危患者，且D-二聚体阴性，则无须进行血管造影检查即可排除深静脉血栓及肺动脉栓塞［14］。颅内静脉窦血栓在病因、发病机制、病理生理等方面与深静脉血栓及肺动脉栓塞具有相似性。国内外也有文献报道D-二聚体在颅内静脉窦血栓诊断中的意义，但仍有争议［15～25］。为此，本研究收集了国内外相关文献，探讨血浆D-二聚体水平对于颅内静脉窦血栓的诊断效能。

1 材料与方法

1.1 纳入标准

（1）国内外公开发表的关于D-二聚体对于颅内静脉窦血栓诊断的研究；（2）研究对象以金标准（颅脑MRI/MRV）确诊的颅内静脉窦血栓的患者为实验组，以金标准试验排除颅内静脉窦血栓的患者为对照组；（3）能从文献获得完整的四格表。

1.2 排除标准

（1）部分实验组或对照组缺乏金标准检查的研究；（2）病例报道或述评。

1.3 文献检索

以“cerebral venous thrombosis；D-dimer”为关键词检索PubMed数据库、OVID数据库，同时以“颅内静脉窦血栓、D-二聚体”为关键词检索中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库和万方数据库。并手工检索相关期刊，追查已纳入文献的参考文献。检索时间均为2001年1月至2013年12月。

1.4 资料提取及质量评价

由2名评价者按照纳入排除标准独立阅读文献、筛选文献、提取数据，如有不一致通过讨论解决，仍不能达成共识，则通过第三方解决。提取资料包括：研究的第一作者、研究中心、样本量、发表时间、D-二聚体及其临界值、研究类型、金标准、诊断试验的参数信息等。根据QUADAS条目2名评价者独立进行文献质量评价，遇到不一致通过讨论，仍不能解决的，通过第三方评价［26，27］。QUADAS量表中每一个条目包括“是”、“否”、“不清楚”3个选项，“是”为满足此条标准，“否”为不满足或未提及此条标准，“不清楚”为部分满足或无法从文献中得到足够信息。

1.5 诊断效能评价指标

诊断效能评价指标包括合并敏感度（sensitivity，SEN）、合并特异度（specificity，SPE）、合并阳性似然比（likelihood ratio，+LR）、合并阴性似然比（likelihood ratio，-LR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）。然后进行综合接受者工作特征曲线（summary receive operating characteristic curve，SROC）分析，并估计SROC曲线下面积（area under curve，AUC）和Q*指数。

1.6 统计学处理

通过MetaDisc1.4软件检验异质性并进行数据合并。诊断试验的异质性是由阈值效应和非阈值效应这两部分引起的，本研究通过计算灵敏度与（1-特异度）对数的spearman相关系数检验阈值效应，通过计算诊断比值比（diagnostic odds ratio，DOR）的Cochrane-Q值检验非阈值效应，即其他因素导致的异质性。利用I2评价异质性大小，I2≤25%则异质性小，25%＜I2≤50%则为中等程度异质性，I2＞50%提示存在高度异质性［28］。

2 结果

2.1 文献筛选

通过初步的文献检索，共纳入153篇研究，其中有109篇来至Pubmed，有44篇来源于OVID。通过进一步阅读文献题目及摘要，排除141篇，对剩余的12篇通过阅读全文，严格按照纳入排除标准，6篇被排除，其中3篇不满足纳入标准，1篇是述评，另2篇是报道重复数据。最终纳入6篇［14，17，19，23，25，36］。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的6篇研究均以全文形式发表，发表时间为2001年至2013年，共计862例研究对象。所有研究的金标准均为颅脑MRI/MRV，纳入的5项研究D二聚体的临界值为500 ng/mL，剩余1项研究D-二聚体的临界值为190 ng/mL。见表1和表2。

表2 纳入文献的诊断试验参数信息Tab.2 Diagnostic test information of the included references

2.3 纳入文献质量评价

在QUADAS量表中的14个条目中，根据本研究的特点，删除条目14。删除条目14的理由是本研究所纳入的文献均无退出病例。

纳入的6篇文献中，疾病谱组成评价“是”的文献占50%，可认为对疾病谱人群描述不够理想；所有纳入研究对象的选择标准均清楚地描述，颅脑MRI联合MRV检查目前被认为是颅内静脉窦血栓诊断的金标准，可准确区分有病及无病状态，纳入研究对象均通过金标准检测，D-二聚体检测作为诊断试验，其操作方法均进行详细描述，因而不存在部分参照偏倚和多重参照偏倚，见表3。

表3 文献质量评价Tab.3 Quality evaluation of the included references

2.4 Meta分析结果

2.4.1 异质性检验：灵敏度对数与（1-特异度）对数的Spearman相关系数为0.429，P=0.397，表明不存在阈值效应。DOR的Cochrane-Q值为10.27，P= 0.057，I2=53.4%，表明存在其他因素所致的异质性。因而采用随机效应模型进行Meta分析。

2.4.2 诊断试验参数汇总：6个研究汇总敏感度为0.85（95%CI 0.79～0.91），见图1，汇总特异度为0.92（95%CI 0.90～0.94），见图2，汇总阳性似然比为10.72（95%CI 6.35～18.08），见图3，汇总阴性似然比为0.14（95%CI 0.04～0.42），见图4，SROC曲线（图5）提示：AUC值为0.988 2，Q*值为0.917 0。

3 讨论

目前，D-二聚体的测定已广泛应用于下肢深静脉血栓及肺动脉栓塞的诊断［29］。很多前瞻性的研究及两项系统评价已经证明在可疑静脉血栓栓塞的患者中D-二聚体的检测具有较高的阴性预测值［8］。因此，对于具有较低或中度临床患病风险的人群，结合阴性D-二聚体数值，就可以不需进行进一步检查而安全地排除下肢深静脉血栓及肺栓塞［30］。迄今为止，D-二聚体用于颅内静脉窦血栓的诊断的研究较少，而且观点不一。为明确D-二聚体在颅内静脉窦血栓诊断中的有效性，我们对国内外相关文献进行全面检索、收集，应用循证医学的方法进行系统评价。

图1 D二聚体在颅内静脉窦血栓诊断的合并敏感度Fig.1 The forest chart of sensitivity of D⁃dimer testing to cerebral venous thrombosis

图2 D二聚体在颅内静脉窦血栓诊断的合并特异度Fig.2 The forest chart of specificity of D⁃dimer testing to cerebral venous thrombosis

图3 D二聚体在颅内静脉窦血栓诊断的合并阳性似然比Fig.3 The forest chart of positive likelihood ratio D⁃dimer testing to cerebral venous sinus thrombosis

图4 D二聚体在颅内静脉窦血栓诊断的合并阴性似然比Fig.4 The forest chart of negative likelihood ratio D⁃dimer testing to cerebral venous sinus thrombosis

图5 D二聚体在颅内静脉窦血栓诊断的SROC曲线Fig.5 The receiver operating characteristic curve of D⁃dimer testing to cerebral venous sinus thrombosis

研究结果表明：D-二聚体用于颅内静脉窦血栓诊断的合并敏感度为0.85（95%CI 0.79～0.91），表明漏诊率为15%，提示即使D-二聚体检测结果为阴性，也不能排除颅内静脉窦血栓的可能。而合并特异度为0.92（95%CI 0.90～0.94），提示D-二聚体在颅内静脉窦血栓的诊断中的误诊率较低，其临床可信度较高。LR是能够同时反映灵敏度和特异度的复合指标，不受患病率的影响，可全面反映诊断试验的价值。当+LR＞10且-LR＜0.1时，具有较高的诊断效力，当+LR＞5且-LR＜0.2时，其诊断效能较强。本研究结果显示：合并阳性似然比+LR为10.72（95% CI 6.35～18.08），合并阴性似然比-LR为0.14（95% CI 0.04～0.42），即颅内静脉窦血栓患者利用D-二聚体诊断为阳性的概率是非颅内静脉窦血栓患者的10.72倍，而正确排除颅内静脉窦血栓的可能性是漏诊可能性的7.1倍，表明D-二聚体在颅内静脉窦血栓诊断中具有较强的诊断效能。在诊断试验中，可全面反映诊断试验准确性的另一指标是SROC曲线及AUC，AUC在0.5～0.7时有较低的准确性，在0.7～0.9时有一定的准确性，＞0.9时有较高的准确性。本研究结果中AUC值为0.988 2，Q*值为0.917 0，均＞0.9，提示D二聚体在颅内静脉窦血栓诊断中具有较高的准确性。

我们在系统评价的基础上，也分析了D-二聚体假阴性结果的影响因素。首先，患者出现临床症状到就医的时间越长，其假阴性率越高［31，32］。因此，对于可疑颅内静脉窦血栓的患者，若临床症状出现时间较长（例如几周），D-二聚体数值检测的使用要谨慎。其次，以单纯头痛为主诉的颅内静脉窦血栓患者，D-二聚体的假阴性较高［33～36］。提示我们对于单纯头痛的患者如D-二聚体的结果正常，也应考虑做进一步的检查来除外颅内静脉窦血栓形成。

我们的系统评价也有一定的局限性。首先，由于对于所纳入文献D-二聚体的测定值未进行分层，因而在本研究中未以D-二聚体的不同临界点做亚组分析。其次，本研究未纳入未发表的文献，可能存在发表偏倚。最后，D-二聚体的水平受怀孕及口服避孕药的影响较大［37］，但是怀孕的人群在纳入的文献中未被提及，而且口服避孕药的患者也未被单独分析，因此，对于D-二聚体在这两类患者中的颅内静脉窦血栓的诊断价值不明确。总之，我们的分析结果表明D-二聚体在颅内静脉窦血栓诊断中是很有用的初筛工具。但我们的结论仍然需要将来采用设计严谨、大样本、多中心的诊断试验来进一步验证。

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（编辑 武玉欣）

Efficiency AnalysisofD-dimer Testing in the DiagnosisofCerebralVenous Sinus Thrombosis

ZHANGXiu-chun1，ZHAOChuan-sheng1，LIUYong-mei2
（1.Department of Neurology，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China；2.Department of Occupational Medicine，Liaoning Instutute of OccupationalHealth，Shenyang 110005，China）

ObjectiveTo systemically evaluate the accuracy ofD-dimertesting fordiagnosing cerebralvenous sinusthrombosisthrough meta-analysis.MethodsA literature search of PubMed，OVID，CBM，CNKI and Wanfang Data between 2001 and 2013 was performed.Related journals were also searched manually.Two reviewers independently assessed trial quality according to the modified QUADAS items.Heterogeneous studies and meta-analysis were conducted by Meta-Disc 1.4 software.ResultsAtotalof6 studies involving 862 subjects were included.No threshold effect was found，but there was heterogeneity due to other factors.The meta-analysis showed that the sensitivity of D-dimer for the diagnosis of cerebral venous thrombosis was 0.85（95%CI 0.79-0.91），and the specificity was 0.92（95%CI 0.90-0.94）.The area under the SROC curve was 0.988 2，and the Qindex was0.917 0.ConclusionThe D-dimerisa valuable index fordiagnosing cerebralvenoussinusthrombosis.

cerebral venous thrombosis；D-dimer；meta-analysis；diagnosis

R743.3

A

0258-4646（2014）06-0502-06

辽宁省自然科学基金（201202276）

张秀春（1989-），女，硕士研究生.

赵传胜，E-mail：zhaochsh@hotmail.com

2013-03-27

网络出版时间：