早期胃癌内镜下形态学危险因素的研究

周 颖 李晓波

上海交通大学医学院附属仁济医院消化科 上海市消化疾病研究所(200001)

胃癌是世界上第五大常见恶性肿瘤，死亡率居所有癌症第三位[1]。胃癌早期临床症状不明显，发现时常已进展至晚期，因此患者预后差，死亡率高。早期胃癌(early gastric cancer, EGC)传统上是指病灶局限且深度不超过黏膜下层的胃癌，不论有无局部淋巴结转移。胃癌患者的预后与疾病分期显著相关，EGC患者5年生存率超过90%，而进展期患者仅为10%～40%[2-3]。但我国多数地区的EGC检出率不超过15%，远低于日本和韩国，除病理学诊断标准的差异外，形态学上认识不足亦是一个重要原因[4]。本文就EGC在内镜下几种形态学的危险因素作一综述，以期提高内镜医师对EGC的诊断敏感性。

一、EGC的诊断现状

由于CT、MRI对胃癌不敏感，胃镜检查结合黏膜活检已成为检测EGC最重要的手段，这要求内镜医师掌握EGC的内镜下形态学特点，操作时谨慎、遇到可疑癌灶及时取活检。国外文献报道目前白光内镜诊断EGC的敏感性为71.2%～75%，准确性为89%[5-6]，甚至有文献报道白光内镜诊断敏感性仅40%，准确性为64.8%[7]。近年随着消化内镜技术的蓬勃发展，出现了放大内镜(ME)、色素内镜、窄带成像(NBI)内镜、激光共聚焦显微内镜(CLE)等新型内镜设备，对EGC诊断的敏感性和特异性均可达90%以上[8-9]，大大提高了诊断率，然而这些新设备多集中在大型三甲医院，基层医院尚未普及，且发现可疑病灶时仍主要依赖白光内镜检查，因此如何在白光内镜下更精确地检出EGC成为时下热议的话题。本文就内镜下EGC的形态学危险因素作一综述。

二、EGC形态学危险因素

1. 病灶大小：目前研究普遍认为癌变危险性与病灶大小呈正比，但不同研究者对有癌变可能的病灶大小定义并不相同。Cho等[10]的研究将236例低级别上皮内瘤变/腺瘤分为维也纳分型Ⅰ～Ⅲ型和Ⅳ～Ⅴ型，以病灶直径≥1 cm为界限进行分析，156例维也纳分型Ⅰ～Ⅲ型样本中，100例(64.1%)≥1 cm，80例维也纳分型Ⅳ～Ⅴ型样本中，65例(81.3%)≥1 cm；而在所有直径≥1 cm的病灶中，39.4%(65/165)诊断为高级别上皮内瘤变/EGC；多因素分析显示病灶≥1 cm与高级别上皮内瘤变/EGC显著相关。Han等[11]的研究发现，>1 cm的胃增生性息肉更易发生癌变。Lee等[12]还指出未分化型EGC直径小于分化型EGC，但两者平均直径均>1.0 cm。Won等[13]对251例低级别异型增生行内镜切除后发现，直径>1.5 cm的病灶更有可能诊断为EGC，与Wu等[14]的研究结论相似。亦有学者指出病灶直径>2 cm与EGC相关[15-16]。但多项研究[17-19]发现病灶大小与癌变无关。

由此可见，病灶大小是EGC的危险因素，且病灶越大，癌变的可能性越大，病灶>1.0 cm便可能为EGC，提示内镜医师发现直径>1.0 cm的病灶时需提高警惕，结合其他危险因素仔细观察，并取病理活检，有条件者行ME-NBI、染色内镜等进一步检查，以免漏诊。

2. 病灶形态：目前EGC的形态学分型主要根据巴黎共识[20]分为0-Ⅰ型(隆起型)、0-Ⅱ型(平坦型，包括Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc型)、0-Ⅲ型(凹陷型)。许多EGC的形态并不典型，但多表现为Ⅱc型，日本一项大样本研究中，78%的病灶属于0-Ⅱc型(1 639/2 098)[20]。

已有多项研究[10,13,21]表明，凹陷型病灶与EGC的相关性更强。Park等[17]指出，腺瘤表面形态是EGC的危险因素之一，15%的腺瘤表面凹陷处可发现癌灶；而另一项研究[22]显示，如白光内镜下发现病灶有不规则边缘和锯齿状凹陷型病变，则提示为“癌” 。但有研究[14,23]认为病灶形态与癌变无关。综上所述，凹陷型病灶形态可能是EGC的危险因素之一，凹陷型病灶更有可能为EGC。凹陷型，尤其是表浅凹陷型EGC，常被误诊为溃疡或糜烂灶，这也是EGC漏诊的原因之一。仔细观察此类病变的边缘，如颗粒、结节、粗糙、不规则锯齿状边缘、凹陷底部欠平整等，可提高EGC的诊断准确性。

3. 溃疡的存在：溃疡是内镜下重要的病灶表现形式之一，良性溃疡与恶性溃疡的鉴别亦为内镜诊断的重要内容。溃疡的存在是否会增加EGC的风险，其结论仍有诸多争议。Jung等[18]的研究显示，51例腺瘤中1例(2.0%)存在表面溃疡，63例胃癌中为26例(41.3%)，提示溃疡可能为EGC的预测因素。随后的两项研究[14,23]得出相似的结论。Cho等[10]的研究发现，维也纳分型Ⅰ～Ⅲ型与Ⅳ～Ⅴ型病灶的溃疡发生率差异无统计学意义(10.9%对16.3%)，认为溃疡存在与是否癌变无关。与Choi等[16]和Park等[24]的研究结果相似。因此，目前对溃疡与EGC的关系仍存在一定争议，且随着质子泵抑制剂(PPI)治疗的干预、溃疡愈合形态的改变、活检标本的不规范等诸多因素，可能影响各研究结果。但需肯定的是，胃溃疡治疗后应密切内镜随访，活检时避开覆盖溃疡底部的苔，多取有效活检标本以防止漏诊。应重视EGC“愈合-恶化-溃疡”的恶性溃疡周期，尽管溃疡面的外观已“愈合”，但其再生黏膜或黏膜下仍可能有癌组织，故有必要进行积极随访。这种“假性愈合”使部分患者需随访多次才能确诊。通常使用PPI治疗促使溃疡愈合后，癌变的Ⅱc病变更容易被发现。

4. 病灶部位：胃的病灶部位大体分为纵向和横向，纵向可分为胃窦、胃体、胃底和贲门，横向可分为胃前壁、胃后壁、胃小弯和胃大弯。目前普遍认为胃癌好发于胃窦。Kim等[21]的研究结果显示，位于胃上1/3的病灶均未发生癌变，14.3%的胃中1/3的病灶发生癌变，胃下1/3为16.7%，三者无明显差异，说明癌变与病变位置无关。但由于该研究中胃上1/3和胃中1/3病灶的例数过少，可能导致结论偏差。另有少数研究报道胃癌组和非胃癌组的病变位置存在差异，但并未统一病灶具体部位[25-26]。目前多数研究均未发现癌变与病灶具体部位的相关性[10-11,14,16-17,19,23]，因此病灶部位并不是EGC的危险因素。

5. 病灶数量：对于病灶数量与癌变关系的研究较少。Han等[11]的研究显示，14例EGC患者平均检出1.8枚息肉，255例非EGC患者平均检出1.7枚息肉，两组无明显差异，说明病灶数量与癌变无关。Park等[17]的研究亦指出腺瘤数量与恶变倾向无明显相关性。多发小息肉为增生性息肉的可能性高于恶变的可能性。由此可见，病灶数量并不是EGC的危险因素。内镜医师发现多个病灶时，需结合其他可疑因素仔细观察每一病灶，必要时多点取活检，尽量避免因病灶数量多而发生漏诊。

6. 病灶表面色泽的改变：许多病变会产生表面色泽的改变，如发红、苍白和表面附有污苔等。近年较多韩国学者对病灶表面发红与癌变的关系进行了研究。Won等[13]的研究显示，212例非早癌病灶中84例(39.6%)表面发红，39例早癌病灶中为13例(33.3%)，两者无明显差异，说明病灶表面发红并不是EGC的特征性内镜表现。Park等[24]对18例患者的27处上皮内瘤变病灶平均随访了66个月，结果发现68.4%的稳定型上皮内瘤变有表面红斑，显著高于进展型上皮内瘤变(37.5%)，但鉴于病灶数较少，研究结果可能并不可靠。多项研究[11,17-18,23]指出表面发红并非EGC的危险因素，仅少数文献[10,16]报道表面发红可能为EGC的预测因素之一。由于其他病变如胃炎、胃腺瘤等也会导致病灶变红，因此病灶表面发红并非诊断EGC的特征性表现。

病灶表面色泽的改变对鉴别分化型和未分化型EGC具有一定意义。Yao等[27]运用血红蛋白指数对电子胃镜拍摄的黏膜内EGC图像进行分析，发现分化型EGC血红蛋白含量较未分化型EGC显著增高，鉴别分化型与未分化型胃癌的敏感性和特异性分别为100%和85%。吴巍等[28]对62例明显色泽改变的EGC病灶进行研究，结果表明黏膜表面发红充血多为分化型EGC，而黏膜表面色泽不均(发红与褪色混杂)多为未分化型EGC。通常情况下，对于EGC，表面充血发红、边界欠清提示分化型的可能性大；而表面褪色发白、边界锐利更有可能为未分化型。

三、特殊内镜下EGC形态学表现

近年随着色素内镜、ME、NBI、CLE等特殊内镜的出现，大幅提高了内镜诊断EGC的敏感性和准确性。掌握特殊内镜下EGC的形态学表现对诊断EGC十分重要。

1. 色素内镜：色素内镜系通过各种途径(口服、直接喷洒、注射)将色素(染料)导入内镜下需要观察的黏膜，使病灶与正常黏膜颜色对比更明显，从而有助于病变的辨认和目的性活检，还可进一步明确EGC大小、形状、边缘和范围[29]。目前较常用的染料为靛胭脂和亚甲蓝。内镜下EGC病灶靛胭脂染色不着色或褪色较快，亚甲蓝染色不均匀或着色较深。但由于色素内镜操作过程复杂，且对癌前病变(如肠化生等)的诊断敏感性不高，其临床应用受到限制[9]。

2. NBI：NBI利用滤光器过滤掉内镜光源所发出的红蓝绿光波中的宽带光谱，仅留下窄带光谱用于诊断各种消化道疾病，目前常联合应用ME和NBI。多项研究表明ME-NBI下EGC病灶区规律的上皮下毛细血管网(subepithelial capillary network, SECN)消失，出现不规律的微脉管结构，病灶与周围组织存在分界线[5-6,8,30-31]。组织学类型不同，微脉管结构的特征也不尽相同。Yao等[8]指出，分化型胃癌的规律SECN被形状和排列均不规律的微脉管所代替，且癌与非癌组织间有明确的分界线。而未分化型胃癌病灶仅表现为周围规律的SECN减少或消失。

3. CLE：CLE将激光共聚焦系统整合于传统内镜，使临床医师能在活体内直接观察组织细胞学变化，发现胃黏膜下病变，并可直接指导活检和内镜治疗[32]。CLE下EGC病灶表现为细胞学形态、微血管和腺体的异常改变。Kitabatake等[33]指出CLE下腺体结构紊乱是分化型腺癌的特征，而腺管结构消失则提示为未分化癌。但由于CLE下EGC诊断标准尚未明确，因此CLE对EGC的诊断价值有限，有待更多进一步研究。

四、形态学危险因素指导价值

EGC的早期发现和准确诊断有赖于内镜医师熟悉EGC形态学特征和使用各种内镜的有效观察。观察前，内镜医师必须确定已清除胃壁上黏附的黏液，吸出过多的胃液，提供足够的空气，然后彻底观察胃的整个区域。内镜医师在操作内镜时仔细观察，并警惕那些提示EGC的相关危险因素：操作白光内镜时，当发现直径>1.0 cm、表面有凹陷、褪色或黏膜表面色泽不均的病灶，需警惕EGC的可能，此时需更谨慎地观察病灶其他的可疑表现，结合色素内镜、ME-NBI、CLE等技术观察胃黏膜的微细结构和血管改变，可有助于EGC的诊断[9,31]，并在高度可疑处取活检。当发现多处病灶时，需仔细观察每处病灶，避免漏诊。研究指出当一个病变被发现时，内镜医师需进行胃壁厚度、硬度、色泽、皱褶密度、凹陷深度、病变大小的综合诊断[34]。此外，胃癌高危患者的随访也是一项重要内容。由于部分EGC形态不典型、操作不规范以及大量PPI的应用，使诊断难度加大。对有溃疡形成的病灶，有时需PPI治疗后动态监测内镜下变化，提高EGC的检出率。

五、结语

胃癌患者的预后与疾病分期显著相关，因此采用色素内镜、ME-NBI、CLE等技术明确诊断EGC是实施内镜治愈性切除、延长患者生存期的关键，而白光内镜下发现可疑病灶仍是必要的前提。在白光内镜下，病灶大小和凹陷型形态是EGC的危险因素，当病灶直径>1.0 cm时，需警惕EGC的可能，且病灶越大，发生EGC的可能性越高。而病灶部位、病灶数量以及病灶表面色泽的改变并非EGC的危险因素，但后者有助于区分分化型与未分化型EGC。目前对溃疡是否为EGC的危险因素仍存在争议，有待更多研究证实。

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