肠道菌群与脑-肠轴功能相互影响的研究进展

张 璐 刘懿萱 段丽萍

北京大学第三医院消化科(100191)

人体肠道中定植了大量细菌，其基因总数约为人体基因数量的150倍[1]，对人体生命活动产生重要影响。近十年来，研究发现肠道菌群在人体免疫、内分泌、神经等生理功能的发挥以及诸多疾病的发生中扮演重要角色[2-3]。胃肠道功能不仅受大脑调控，亦可反作用于大脑，脑-肠轴是两者相互作用的桥梁。研究发现肠道菌群和脑-肠轴可相互影响。本文就肠道菌群与脑-肠轴功能相互影响的研究进展作一综述。

一、脑-肠轴对胃肠道功能的调控

脑-肠轴是中枢神经系统与胃肠道功能相互作用的双向调节轴，其包括中枢神经系统(CNS)、自主神经系统(ANS)、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴、肠道内神经系统(ENS)等结构，各部分功能相互协调。大脑边缘系统同时参与对胃肠道和情绪的调节，因此内脏不适常伴有情绪反应，而情绪变化也常影响内脏功能。精神应激可激活中枢神经系统相关部位的神经活动，同时将信号通过脑-肠轴下传，改变胃肠道动力，激活肠黏膜免疫，破坏肠道黏膜屏障功能。一些肠易激综合征(IBS)动物模型的建立即基于此理论[4-5]。诸多炎症性肠病患者合并有焦虑抑郁，而高水平焦虑是功能性胃肠病发病的危险因素[6]。多数功能性胃肠病患者伴有HPA轴异常分泌和ANS功能紊乱[7]。功能性磁共振成像检查发现胃食管反流患者的大脑神经活动与健康对照者不同[8]。上述理论证实了脑-肠轴功能紊乱在胃肠道疾病发生中起有重要作用。

二、肠道菌群对胃肠功能的影响

1. 肠道菌群：人体肠道菌群结构复杂，主要由厚壁菌、拟杆菌、放线菌、变形杆菌4个门类组成。肠道菌群与人体处于相对平衡的状态，正常的菌群结构对维持人体代谢、免疫、内分泌等生理功能十分重要，菌群结构紊乱会导致糖尿病、肥胖、IBS等诸多疾病的发生[9]。

2. 肠道菌群对胃肠感觉、动力、免疫功能的影响：肠道菌群及其代谢产物可直接或间接影响肠道感觉、动力以及免疫功能。一方面，肠道菌群结构改变可能是内脏敏感性增高的一个原因。研究[10]发现，将IBS患者结构紊乱的粪便菌群移植给大鼠可增加大鼠的内脏敏感性。IBS患者接受抗菌药物和益生菌治疗可降低内脏敏感性，改善肠道症状。研究[5]显示，利福昔明(治疗IBS的有效抗菌药物)可调整肠道菌群结构，降低内脏敏感性。另一方面，肠道菌群的主要代谢产物之一短链脂肪酸可促进5-羟色胺(5-HT)分泌，增强结肠收缩，加快结肠传输速度。便秘型IBS患者经益生菌治疗后，5-HT分泌增多，肠道动力显著改善[11]。此外，研究[12]显示，无菌条件下，小鼠回肠末端固有免疫识别受体Nod2的表达量明显降低，提示肠道菌群对机体自身免疫功能成熟至关重要。

三、肠道菌群与脑-肠轴的相互作用

肠道菌群和脑-肠轴不仅分别对胃肠道具有调节作用，两者亦相互作用，协同发挥调节作用，可称为“菌群-肠-脑”轴[13]。抗菌药物能有效治疗肝性脑病是肠道菌群与脑-肠轴相互作用的有力证据。现在研究者又发现精神疾病的发生可能与肠道菌群有关系。Kang等[14]的研究发现，自闭症儿童肠道菌群结构发生变化，其中普雷沃氏菌、粪球菌等菌种的丰度明显降低。关于肠道菌群与脑-肠轴的相互作用，临床研究十分有限，但动物实验已得到初步证明。

1. 脑-肠轴调节菌群结构：精神应激能在改变脑-肠轴功能的同时改变肠道菌群结构。慢性应激模型小鼠被用在对精神障碍和IBS的研究中，这些小鼠有明显的抑郁行为，其大脑神经活性增强，肠道免疫激活，出现低度炎症浸润，同时肠道菌群亦发生改变[4]。

2. 肠道菌群影响神经系统发育和功能：近来研究发现，缺少肠道菌群，神经系统功能难以发育成熟。突触素是参与突触形成和神经递质释放的重要蛋白，突触后致密物质-95(PSD-95)与突触的神经信号传递有关。Diaz Heijtz等[15]的研究发现，在无菌条件下，小鼠体内突触素和PSD-95表达明显增高，伴有小鼠神经兴奋性升高，焦虑行为减轻。但若给无菌小鼠定植无特定病原菌(SPF)小鼠的正常肠道菌群，则无上述异常变化。此外，Collins等[16]的研究发现，缺少肠道菌群的条件下，ENS神经元密度降低、神经元神经节数量减少、肠肌层氮能神经元比例增加。由此可见，正常肠道菌群对神经系统正常发育尤为必要。

发育成熟的脑-肠轴功能亦受肠道菌群的调节。Crumeyrolle-Arias等[17]的研究发现，与SPF大鼠相比，无菌大鼠在急性应激状态下表现出更明显的焦虑行为和更大幅度的HPA轴神经内分泌活动。肠道菌群对行为的影响可能与脑源性神经营养因子(BDNF)有关。BDNF参与对行为的调节。Bercik等[18]的研究发现，肠道菌群改变会引起小鼠大脑海马区BDNF表达改变。抗菌药物可导致小鼠肠道菌群紊乱并引起小鼠探索行为增多和海马区BDNF表达量升高。进一步在无菌BALB/c小鼠肠道中定植NIH Swiss小鼠的正常肠道菌群后发现，小鼠探索行为增加，海马区BDNF表达量升高。慢性应激可损害小鼠大脑功能导致诸如焦虑、抑郁、自闭等异常行为出现，而给予益生菌处理可使小鼠行为恢复正常[3,19]。上述研究证实脑-肠轴功能受肠道菌群的调节。

四、肠道菌群与脑-肠轴相互作用的机制

1. 脑-肠轴通过激活肠道免疫活动改变肠道菌群结构：肠内神经丛有促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元的分布，应激时肠道CRH分泌增多可增加肠上皮通透性，引起内脏高敏感，此过程依赖于肥大细胞的参与[20]。应激状态下，外周P物质和神经降压素分泌增多可促进CRH激活肥大细胞。肥大细胞激活后可降低肠黏膜上皮紧密连接蛋白的表达量，破坏肠黏膜屏障，导致肠道细菌易位，激活肠道免疫系统[21]。Söderholm等[22]的研究发现，应激可引起野生型大鼠发生肠道黏膜屏障破坏和肠细胞上细菌黏附，而肥大细胞缺失的大鼠无上述表现，提示应激所致肠道菌群失调可能与肥大细胞有关。de Magistris等[23]和Emanuele等[24]的研究发现，自闭症患者肠黏膜通透性增加、血液中细菌脂多糖(LPS)浓度升高，说明脑-肠轴功能紊乱可破坏肠黏膜屏障引起菌群易位。

肠黏膜的模式识别受体(PRRs)如Toll样受体(TLRs)和Nod样受体(NLRs)可对肠道内共生菌和病原菌区分识别，介导肠道对肠内细菌的免疫耐受和清除，维持肠内稳态[14,25]。肠道PRRs的正常表达对肠道菌群稳定十分重要。Nod样受体蛋白6(NLRP6)是NLR的一种亚型，NLRP6缺失小鼠的肠道菌群结构与野生型小鼠差异明显，其中以普雷沃氏菌增多最为显著[26]。Sun等[4]的研究发现，应激可抑制小鼠肠道NLRP6表达，进而改变小鼠肠道菌群结构。上述研究提示，应激导致的肠道菌群改变可能与PRRs在肠道中的表达改变有关。

2. 肠道菌群通过迷走神经和血清代谢物影响脑-肠轴功能：迷走神经是肠道菌群调节脑-肠轴功能的重要途径。中枢神经γ-氨基丁酸(GABA)受体的异常表达与焦虑、抑郁有关。Bravo等[27]的研究发现，益生菌可通过迷走神经调节大脑皮质GABA受体表达，从而减轻焦虑、抑郁行为。此外，Sharon等[3]的研究显示，自闭症小鼠血清4-乙基硫酸苯酯(4EPS)浓度升高，给予脆弱拟杆菌治疗后，4EPS浓度降低，小鼠焦虑行为缓解。上述研究提示肠道菌群改变可能通过调节机体代谢影响行为的发生。

五、结语

脑-肠轴是大脑与胃肠道相互作用的桥梁。自主神经功能异常会导致肠道运动模式改变，影响肠道菌群分布。目前关于脑-肠轴通过何种机制对菌群结构产生影响尚未完全明确。肠道菌群不仅通过免疫-神经机制对脑-肠轴功能产生影响，其代谢产物在其中的作用亦值得探究。对肠道菌群和脑-肠轴功能相互作用的研究，将有助于进一步了解肠道菌群在生理功能和疾病发生中的作用。

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