器官移植术后糖尿病的发病机制与防治措施

徐 春

专家论坛

器官移植术后糖尿病的发病机制与防治措施

徐 春

器官移植；糖尿病；发病机制；防治措施

移植术后糖尿病(post-transplantation diabetes mellitus，PTDM)指患者在器官移植前无糖尿病，术后出现糖代谢紊乱、空腹血糖受损(impaired fasting glucose,IFG)、糖耐量减低甚至发生糖尿病，是移植术后常见并发症之一，其发病率因诊断标准、随访时间、人种、地区不同而报道不一，总体为2%～53%[1]。移植后高血糖可导致术后反复感染、移植物失去功能，增加心脑血管疾病发生率，严重影响患者的生活质量和长期存活率。临床研究显示，移植术后糖尿病是移植物功能丧失的独立危险因素(相对危险度3.72；P=0.04)[2]，是增加移植患者病死率的独立危险因素[3]。因此，PTDM带来的慢性大血管并发症和微血管并发症，严重威胁患者的远期生存率和生活质量，使得PTDM越来越受到关注，如何预防PTDM、减少PTDM并发症，是器官移植术后面对的主要问题。

1 发病机制

1.1 危险因素 大量临床数据显示PTDM的危险因素有人种、糖尿病家族史、年龄超过40岁、体重超重(或肥胖)、丙肝病毒感染、巨细胞病毒感染及免疫抑制药的应用[4]。

1.1.1 人种 已有足够的证据表明：黑种人比白种人在移植后有更高的糖尿病发病率。免疫抑制药在不同人种的药动学的差异及不同人种的糖尿病风险的差异，可能是不同人种发生PTDM风险差异的原因。

1.1.2 体重指数 许多研究证实，PTDM的发病率随着体重指数(body mass index,BMI)的增加而增加。回顾性分析发现，PTDM患者在移植前BMI明显高于非PTDM患者，BMI每增加1，PTDM的发病风险增加10%[5]。

1.1.3 年龄 在普通人群中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的发病率随年龄的增长而增长，由此推测年龄可评估PTDM的风险。Joss 等[5]发现，年龄超过50岁的移植患者中有15%发展成为PTDM。

1.1.5 免疫抑制药 研究证实，糖皮质激素可以诱发并加重糖尿病。另一类诱发糖尿病的免疫抑制药是钙调磷酸酶抑制药，代表药物有环孢素A和他克莫司，DIRECT 研究结果证实钙调磷酸酶抑制药存在普遍的PTDM及IFG风险，他克莫司致PTDM作用强于CsA并具有剂量依赖性[11]。

1.1.6 移植术前血糖状态 移植前患者血糖状态对PTDM发病有重要影响。Panz 等[12]测定了肾移植术后接受他克莫司治疗患者在移植术前、术后1个月及3个月的胰岛素、C肽、血糖、糖化血红蛋白等指标。结果发现移植术后3个月的血糖水平与移植前的胰岛素敏感性具有显著相关性，提示术前胰岛素抵抗是术后发生糖尿病的原因之一。

1.2 免疫抑制药诱发高血糖的机制

1.2.1 糖皮质激素类药物 糖皮质激素类药物通过加重胰岛素的抵抗引起血糖升高。糖皮质激素增强肝脏组织的糖异生作用，抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，对生长激素、肾上腺素、胰高血糖素的升血糖效应具有“允许”和“协同”作用。“二次打击学说”认为，如果患者在接受移植之前已经存在胰岛素抵抗，那么移植后糖皮质激素的应用则会导致胰岛素抵抗进一步加重。有证据表明，糖皮质激素导致胰岛素抵抗呈剂量依赖性，激素剂量减少时，患者的胰岛素抵抗也会随之改善[13]。

1.2.2 钙调磷酸酶抑制药 目前认为钙调磷酸酶抑制药通过以下几方面导致高血糖：(1)损伤胰岛β细胞;(2)抑制胰岛素的分泌;(3)增加胰岛素抵抗。

1.2.2.1 钙调磷酸酶抑制药损伤胰岛β细胞 动物实验发现，他克莫司能够使胰腺导管退化，β细胞数量减少，胞浆肿胀、空泡形成及细胞凋亡，电镜下看到β细胞的内分泌颗粒减少或完全消失，凋亡小体增加[14]。DLK的过度表达能够诱导胰岛β细胞的凋亡，Plaumann等[15]发现CsA和他克莫司在抑制钙调神经磷酸酶的过程中激活了DLK，导致胰岛β细胞的凋亡。检测移植术后患者的胰腺活检标本，发现环孢素治疗组患者的胰岛细胞存在轻度的中心空泡化和分泌颗粒减少，这些改变是可逆的且呈剂量依赖性。与环孢素相比，FK506治疗患者的胰岛细胞损害类似，但更常见且更严重[16]。

1.2.2.2 钙调磷酸酶抑制药抑制胰岛素分泌 笔者曾用他克莫司诱发出糖尿病的大鼠模型。该研究发现,在服用他克莫司的第3个月，大鼠的血糖开始升高，第4、5个月逐渐升高，他克莫司的升糖作用呈时间依赖性和浓度依赖性。该研究同时发现大鼠血浆胰岛素水平降低，胰岛素抵抗指数升高[17]。Oetjen等[18]发现，CsA或他克莫司对于高血糖刺激的胰岛素基因表达具有抑制作用,抑制程度可达70%。他克莫司通过与FKBP结合发挥作用。研究证实，胰岛β细胞内含有大量他克莫司的胞浆受体——FKBP-12，高浓度的FKBP-12促使FK506在β细胞聚集并结合成FK506-FKBP-12复合物，该复合物在抑制钙调磷酸酶活性的同时，抑制葡萄糖和胞外K+对胰岛素基因启动子的激活作用，导致胰岛素mRNA无法被转录，使胰岛素分泌减少。

1.2.2.3 钙调磷酸酶抑制药引起胰岛素抵抗 用放射免疫受体测定方法观察他克莫司对大鼠肝细胞膜胰岛素受体的作用，发现高浓度他克莫司改变胰岛素受体的结合容量，使总的受体结合位点降低，而胰岛素数量并不缺乏，致胰岛素受体处于饱和状态，使部分高亲和力受体转变为低亲和力形式，因此高亲和力受体结合减少，低亲和力受体结合无明显变化，从而出现胰岛素抵抗。此变化仅出现在高剂量FK506组大鼠中，说明该作用与FK506剂量有相关性[19]。笔者在他克莫司或环孢素诱导的糖尿病大鼠模型中，证实了他克莫司或环孢素A可导致大鼠的胰岛素分泌功能减弱，胰岛素抵抗增加。提示在钙调磷酸酶抑制药导致血糖升高的机制中，同时存在胰岛β细胞功能减弱和胰岛素抵抗[17,20]。

1.2.3 其他类型免疫抑制药 目前临床应用的其他免疫抑制药还有雷帕霉素(西罗莫司)、吗替麦考酚酯(骁悉)、抗Tac单克隆抗体等。这三类药物的免疫机制各不相同，目前尚无确切证据表明它们与PTDM之间存在明显关系，临床上患者服用钙调磷酸酶抑制药出现血糖升高时可以考虑换用其他药物。

2 防治措施

2003年，国际糖尿病专家小组制订了PTDM的诊治指南[21]。该指南推荐PTDM的定义及诊断应基于WHO及ADA对DM、IFG、IGT的定义。PTDM定义为多次不同日空腹血糖FPG≥7.0 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L。FPG在6.1～6.9 mmol/L为IFG，如果口服糖耐量试验后2 h血糖≥11.1 mmol/L可诊断PTDM，若值在7.8～11.0 mmol/L为IGT。

PTDM的防治措施包括两个阶段。

2.1 移植前风险评估及预防 PTDM危险因素的筛查作为移植术前糖尿病风险评估的一个重要部分，用于指导制定个体化的免疫抑制方案。PTDM的危险因素有高龄(> 40岁)、高风险种族(非洲裔美洲人，西班牙人)、超重(BMI ≥ 25 kg/m2)、 家族糖尿病史、丙肝病毒感染。

2.2 移植后防治措施

2.2.1 血糖检测 2003年国际诊疗指南建议移植患者于移植后的前4周内每周进行FPG检测，于第3、6、12个月再行FPG检测，此后可每年检测1次。移植后出现IFG的患者应进一步行OGTT试验。糖化血红蛋白(HbA1c)指标不作为诊断标准，但可作为评价疗效的指标。

2.2.2 修改免疫抑制治疗方案 对于PTDM高风险的患者应尽可能快地减少糖皮质激素的剂量，但是会相应增加移植器官排异反应的风险。 Luan等[22]回顾性评估了无类固醇类药物维持疗法对肾脏移植受者的影响，发现使用无类固醇类药物维持免疫抑制疗法不会出现患者生存率及器官存活率明显下降，并指出在谨慎的肾脏移植手术的前题下，无类固醇类药物维持疗法(从移植术后出院起)不会对移植器官及患者产生明显不利影响。鉴于此为一项回顾性分析，需要前瞻性临床研究来印证这些结论。

临床研究显示，环孢素A的致糖尿病作用要弱于他克莫司，因此他克莫司治疗的PTDM患者可改用环孢素A。Ghisdal等[23]回顾性分析了54例肾移植后PTDM，其中34例用环孢素A代替他克莫司，其余20例沿用他克莫司。经过12个月的随访，环孢素A组42%的PTDM患者血糖恢复正常，他克莫司组为0%。作者指出环孢素A代替他克莫司是安全的，随访期间患者的移植器官功能均保持稳定。

2.2.3 采用与T2DM 相似的降糖模式

2.2.3.1 改变生活方式 笔者曾研究我院的肝移植受者移植术后的胰岛素分泌特点，发现移植术后糖耐量正常的患者与正常人相比，已经出现胰岛素分泌高峰的延迟，胰岛素分泌指数明显升高，提示肝移植后血糖正常的患者已存在明显的胰岛素抵抗，应对其采取相应干预措施[24]。

PTDM及T2DM第一阶段的推荐治疗方案均为生活方式干预即加强锻炼、减轻体重。一项由Sharif等[25]指导的研究，评估了生活方式干预对PTDM及IGT患者的作用，生活方式干预使15%的IGT患者餐后2 h血糖得到改善，44%的IGT患者糖耐量恢复正常，只有4%的IGT患者发展为PTDM。58%的PTDM患者病情缓解(29%缓解为IGT，29%恢复正常)。

2.2.3.2 胰岛素增敏药 胰岛素抵抗是PTDM的发病机制，所以胰岛素增敏药是PTDM患者的推荐药物。Kurian 等[26]回顾性分析了肾移植后PTDM或肾移植前已患T2DM的患者在术后服用二甲双胍(n=24)或噻唑烷二酮类(TZDs,n=31) 的长期安全性及有效性，结论是：在为期16个月的随访中，二甲双胍对于肾移植后PTDM患者是安全的，但对于移植前已患T2DM的患者应谨慎使用；TZDs 在为期32个月的随访观察中对两者都是安全的。

2.2.3.3 胰岛素促泌药和胰岛素 减轻胰岛素抵抗的治疗并不对所有患者有效，对于存在严重的胰岛素分泌不足的PTDM患者，适于胰岛素促泌药或胰岛素治疗。

目前尚没有关于磺脲类药物治疗PTDM的有效性及安全性的公开数据。Türk 等[27]比较了瑞格列奈和罗格列酮的安全性及有效性。结论：这两种药物在PTDM人群中均具有安全性及有效性。未有数据显示瑞格列奈与环孢素A或他克莫司的代谢间存在相互作用。

PTDM患者用胰岛素治疗的指证：严重高血糖，口服降糖药物治疗失败或不耐受。根据指南，结合观察到的临床数据和动物实验，即在钙调神经磷酸酶抑制药诱导的高血糖中存在胰岛素分泌不足和胰岛素的抵抗，笔者制定了补充基础胰岛素的甘精胰岛素联合瑞格列奈治疗糖尿病的方案，设计了该方案在我国肝移植后糖尿病、肾移植后糖尿病患者中的疗效和安全性的试验，得出结论：甘精胰岛素联合瑞格列奈的降糖方案对我国器官移植后的糖尿病患者疗效肯定且安全[28,29]。

2.2.3.4 肠促胰素类药物 理论上讲，肠促胰岛素基础治疗适用于PTDM的治疗。但至今没有关于埃塞那肽、西格列汀或维格列汀治疗PTDM的有效性及安全性的数据。

2.2.4 糖尿病慢性并发症的预防 PTDM患者应在确诊后3～5年内进行微血管并发症的筛查。每年检测血肌酐、尿蛋白/尿肌酐生成率，检查眼底，评估足部的神经病变。应对PTDM患者的心血管疾病风险进行评估和管理。PTDM患者的理想血压应低于130/80 mm Hg,低密度脂蛋白胆固醇应低于2.6 mmol/L。阿司匹林治疗作为心血管风险增加的患者的一级预防措施，是患有心血管疾病的患者的二级预防措施。建议所有PTDM患者戒烟。

[1] Montori V M, Basu A, Erwin P J,etal. Posttransplantation diabetes: a systematic review of the literature[J]. Diabetes Care ,2002, 25:583-592.

[2] Miles A M V,Sumrani N,Horowitz R,etal.Diabetes mellitus after renal.transplantation[J]. Transplantation, 1998,65: 380.

[3] Baid S,Cosimi A B,Farrell M L,etal.Posttransplant diabetes mellitus in liver transplant recipients: Risk factors, temporal relationship with Hepatitis C virus allograft hepatitis, and impact on mortality[J]. Transplantation ,2001,72: 1066.

[4] Shah T,Kasravi A,Huang E,etal.Risk factors for development of new-onset diabetes mellitus after transplantation[J]. Transplantation, 2006, 82:1673-1676.

[5] Joss N, Staatz C E, Thomson A H,etal. Predictors of new onset diabetes after renal transplantation[J]. Clin Transplant ,2007, 19:136-143.

[7] Knobler H, Stagnaro-Green A, Wallenstein S,etal. Higher incidence of diabetes in liver transplant recipients with hepatitis C[J]. J Clin Gastroenterol, 1998,26: 30-33.

[8] Baid S,Cosimi A B,Farrell M L,etal.Post-transplant diabetes mellitus in liver transplant recipients:Risk factors, temporal relationship with hepatitis C virus allograft hepatitis, and impact on mortality[J]. Transplantation,2001,72: 1066-1072.

[9] Bloom R D, Rao V, Weng F,etal. Association of hepatitis C with post-transplant diabetes in renal transplant patients on tacrolimus[J]. J Am Soc Nephrol,2002, 13:1374-1380.

[10] Khalili M,Lim J W,Bass N,etal.New onset diabetes mellitus after liver transplantation: the critical role of hepatitis C infection[J]. Liver Transpl,2004,10: 349-355.

[11] Vincenti F, Friman S, Scheuermann E,etal. On behalf of the DIRECT (Diabetes Incidence after Renal Transplantation: Neoral C2 Monitoring Versus Tacrolimus) Investigators: Results of an international, randomized trial comparing glucose metabolism disorders and outcome with cyclosporine versus tacrolimus[J]. Am J Transpl,2007, 7:1506-1514.

[12] Panz V R, Bonegio R, Raal F J,etal. Diabetogenic effect of tacrolimus in South African patients undergoing kidney transplantation1[J]. Transplantation, 2002,73(4):587-590.

[13] Midtvedt K,Hjelmesaeth J,Hartmann A,etal.Insulin resistance after renal transplantation: the effect of steroid dose reduction and withdrawal[J]. J Am Soc Nephrol ,2004, 15:3233-3239.

[14] Qing Yuan Li，Feng Li，Ji Hua Sun,etal. Mechanisms of diabetes mellitus induced with FK506 in SD rats models[J]. Immunopharmacology and Immunotoxicology, 2009,31(4): 675-681.

[15] Plaumann S,Blume R. Activation of the dual-leucine-zipper- bearing kinase and induction of beta-cell apoptosis by the immunosuppressive drug cyclosporin A[J]. Mol Pharmacol, 2008,73(3):652-659.

[16] Drachenberg C B, Klassen D K, Weir M R,etal.Islet cell damage associated with tacrolimus and cyclosporine: morphological features in pancreas allograft biopsies and clinical correlation[J]. Transplantation,1999,68:396-402.

[17] 滕雅芹,牛玉坚,徐 春,等.他克莫司对大鼠血糖的影响及其作用机制[J].中国实验动物学报,2012,20(2):74-77.

[18] Oetjen E,Baun D,Beimesche S,etal. Inhibition of human insulin gene transcription by the immunosuppressive drugs cyclosporin A and tacrolimus in primary, mature islets of transgenic mice[J]. Mol Pharmacol,2003, 63: 1289-1295.

[19] 王金海, 梁廷波. FK-506对大鼠肝细胞膜胰岛素受体影响的研究[J]. 临床外科杂志, 2006, 14(5):291-293.

[20] 安 军,徐 春,牛玉坚,等.他克莫司和环孢素A对大鼠升血糖作用的比较[J].武警医学,2012,23(9):776-779.

[21] Davidson J, Wilkinson A, Dantal J,etal. International Expert Panel: New-onset diabetes after transplantation: 2003 International consensus guidelines. Proceedings of an International Expert Panel meeting[J]. Transplantation ,2003, 75(Suppl 10):S3-S24.

[22] Luan F L, Steffi ck D E, Gadegbeku C,etal. Graft and patient survival in kidney transplant recipients selected for de novo steroid-free maintenance immunosuppression[J]. Am J Transplant ,2009, 9:160-168.

[23] Ghisdal L, Bouchta N B, Broeders N,etal. Conversion from tacrolimus to cyclosporine A for new-onset diabetes after transplantation: a single-centre experience in renal transplanted patients and review of the literature[J]. Transpl Int, 2008, 21:146-151.

[24] 王文君,徐 春,牛玉坚,等.肝移植术后胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能的改变[J].中国糖尿病杂志,2012,20(2) :133-135.

[25] Sharif A, Moore R, Baboolal K. Influence of lifestyle modification in renal transplant recipients with postprandial hyperglycemia[J]. Transplantation,2008, 85:353-358.

[26] Kurian B,Joshi R,Helmuth A.Effectiveness and longterm safety of thiazolidinediones and metformin in renal transplant recipients[J]. Endocrinol Pract, 2008, 14:979-984.

[27] Türk T, Pietruck F, Dolff S,etal. Repaglinide in the management of new-onset diabetes mellitus after renal transplantation[J]. Am J Transplant,2006, 6:842-846.

[28] 牛玉坚,王宏宇,徐 春,等.肝移植后糖代谢的紊乱的治疗方法和效果[J].中华营养杂志,2012,20(4):200-203.

[29] Shen Z Y, Niu Y J,Xu C,etal. Establishment of tacrolimus-induced diabetes in rat model and assessment of clinical treatments for post-transplant diabetes mellitus[J]. Clinical Laboratory, 2013,59:869-874.

(2014-03-12收稿 2014-03-20修回)

(责任编辑 梁秋野)

1.武警总医院科研项目(WKH2005034；WZ2010030)

徐 春，博士，副主任医师，E-mail:wjxuchun@sohu.com

100039北京，武警总医院内分泌科

R587.1；R617