载脂蛋白E与阿尔茨海默病相关性的临床研究进展

王慧媛 田德蔷 陈晓红 赵志刚 于丽丽

1.首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京100050；2.北京邮电大学医院药剂科，北京100876

载脂蛋白E与阿尔茨海默病相关性的临床研究进展

王慧媛1田德蔷1陈晓红1赵志刚1于丽丽2▲

1.首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京100050；2.北京邮电大学医院药剂科，北京100876

诸多证据表明载脂蛋白E（ApoE）对阿尔茨海默病（AD）患者脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积有重要影响，ApoE被认为是AD的病理性伴侣蛋白，备受神经精神疾病研究领域的关注。其中ApoEε4为AD的主要易感基因，而ApoEε2可能有保护作用，但至今大多限于描述性研究，而分析性研究包括发病危险因素和干预性研究很少，且其分子机制及疾病的渐进过程仍未完全明确，有待于进一步探索。本文归纳总结近年ApoE与AD相关的临床研究，进一步明确二者在分子机制和试验结果中的联系，阐明ApoE将为AD的预防和治疗带来新的契机。面对社会人口老龄化的到来，如何预防及治疗AD将成为当务之急。

载脂蛋白E；载脂蛋白Eε4/ε2；阿尔茨海默病；β-淀粉样蛋白；治疗靶点

研究发现载脂蛋白E（ApoE）与阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的发生、发展及预后密切相关，且具有基因特异性，ApoEε4对AD的作用主要通过影响β-淀粉样蛋白（Aβ）的产生和清除，对突触可塑性产生副作用，引起神经损伤、神经炎症等连锁反应。深入了解ApoE对Aβ代谢影响机制将有助于更好地探索AD的发病机制和治疗方法，ApoE也将成为治疗AD的新靶点。

1 阿尔茨海默病

AD是一种老年人痴呆最常见的原因，与认知下降有关的进展性神经退行性疾病。组织病理学特点[1]是突触减少、脑萎缩、不溶性聚集性Aβ和tau蛋白的累积。临床特点是渐进性认知障碍（包括：辨别力、方向受损）、记忆缺失、性格改变、精神行为紊乱、语言能力受损[2]。这种神经退行性疾病影响了全世界4000万人，一项对中国1990～2010年AD的大型流行病学调查[3]，发现1990、2000、2010年AD患病人数分别为193万、371万和569万，AD年患病率为6.25/1000人。根据美国一项最新（2013年）2010～2050年AD发病情况大型调查[4]，2010年美国≥65岁的AD患者470万人，其中65～74岁70万人，75～84岁230万人，≥85岁180万人，预计到2050年美国AD总数可达1380万人，其中≥85岁的有700万人，呼吁若不采取有效预防性措施，未来40年美国AD患者将激增。

AD主要生物化学信号是沉积于细胞外的Aβ斑块和大脑皮质下区域细胞内类似于老年斑的神经元纤维缠结（intracellular neurofibrillary tangles，NFTs）。AD分为早发型（家族型，占1%）和迟发型（散发型，占99%），而二者均与ApoE有关。早发型AD常于30～60岁起病，与编码早老素-1（presenilines-1，PS1）、早老素-2（PS2）和淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的常染色体显性基因突变相关。线粒体能量代谢受损决定了AD病例的特点，通过上调细胞氧化磷酸化活性使线粒体新陈代谢调节失常、启动AD级联反应，这种新陈代谢改变的模式称为瓦尔堡倒转效应，这个假设作为产生能量去维持受损神经细胞的重要代偿机制，即淀粉蛋白假说[5]——AD散发形式的基因起源和神经元中心模型的起源，提出AD作为一种新陈代谢疾病的观点，这将是一种从根本上诊断和治疗AD策略的新方法。

2 ApoE分布、多态性、生理功能

ApoE分子量为34 kDa，由299个氨基酸残基组成，包括N端和C端两个片段，中间有单链氨基酸片段连接：其中N-末端主要与受体结合相关，而C-末端具有结合脂质的功能。ApoE可在多个器官中合成，其中肝脏合成最多，其次是脑，肝实质细胞合成和分泌的ApoE在血液中占75%。脑中的ApoE主要由星形细胞产生，其次来源于小胶质细胞，神经元细胞在特定条件下也可产生少量ApoE。人类ApoE基因在脂类代谢过程中起重要作用，含3个等位基因异构体（ε2/ε3/ε4）分别编码的3个亚型：ApoE2、ApoE3和ApoE4，产生6种表型：纯合子ε2/2，ε3/3，ε4/4，杂合子ε2/3，ε2/4，ε3/4。ε2/ε3/ε4在世界范围的基因频率分别为8.4%、77.9%和13.7%，一般ε3频率分布最高，故认为ε3为野生型，ε2和ε4为变异型。ε3具有神经保护作用，而ε2和ε4则是某些疾病的易感因素。

ε4等位基因频率在AD患者中戏剧性的由13.7%增加到了40.0%，是AD的主要遗传风险因素，它通过参与各种细胞和分子的通路诱导神经病变，在脑血管系统中产生直接毒性作用，并导致第二级神经元功能紊乱和变性，且在脑中积累神经毒性物质，如AD中的Aβ。Chang等[6]为寻找疾病风险的生物影响，检验了ApoE基因结构性能，鉴定出一种在ε2/ε3/ε4等位基因携带的ApoE3'外显子的元素，并展示这个外显子是嵌入到一个轮廓清晰的CpG岛（CGI）的井里，这就是人类大脑尸检高甲基化的原因。这个ApoECGI调节了ApoE亚型的定位、DNA甲基化和ε2/ε3/ε4专一的等位基因种类的表达，揭示了ApoE3'外显子CGI的新作用机制。由ApoECGI所驱动的ApoE基因座，不仅涉及蛋白质异形体，还包括表观遗传学控制的转录程序。

ApoE生物活性的发挥以及将脂质转运至细胞内的过程中均需受体参与，目前发现的ApoE受体均是低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）家族中的成员，LDLR和低密度脂蛋白相关受体1（low density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1）是ApoE在脑内的主要受体。ApoE通过LDLR、LRP1介导脂类转运、代谢、修复和再生，高胆固醇导致动脉粥样硬化、管腔狭窄、脑细胞血氧供应减少，且TC直接干扰APP代谢，促进Aβ沉积。

3 ApoE与Aβ

Aβ是含39～43个氨基酸残基的异质多肽，为APP裂解后的产物，是老年斑（AD特征病变之一）的主要成分。ApoE在脑中以胆固醇和脂质蛋白转运的方式调节突触的重塑及细胞间物质交换，并且ApoE对Aβ的聚集和清除有调节作用，其不同亚型对脑中脂质代谢调节存在差异，这可能是ε4基因增加轻度认知障碍（MCI）与AD发病风险的机制。

ApoE对Aβ的重要影响表现在它可决定Aβ何时从无毒单体分子转为分子量大、有毒性的低聚物或形成原纤维。在Aβ的生成过程中，由于水解酶酶切位点的不同可产生多种不同长度的Aβ，主要包括Aβ40和Aβ42两种分子。生理条件下Aβ主要以可溶形式（如Aβ寡聚体）存在于血浆和脑脊液（CSF）等体液中，低浓度不表现神经毒性；病理状态下Aβ通过高度β折叠形成不溶性纤维沉积发挥神经毒性。Aβ40是淀粉样脑血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）中沉积于动脉壁的淀粉样物质的主要形式，而Aβ42是脑组织中老年斑的主要成分，其比率将决定Aβ是沉积在脑实质还是脉管系统，认为Aβ42/40增加是导致AD发病的真正原因之一。实验发现老年斑、血管淀粉样沉淀以及神经纤维缠结中均含有ApoE。ApoE依赖于Aβ的脑血管作用，通过ApoE4使受损的Aβ从脑内清除到外周循环系统；ApoE独立于Aβ的脑血管作用，特别是ApoE激活了脑血管周细胞的促炎亲环蛋白-A介导的通路，最近已经表明可导致脑血管完整性的损失和血脑屏障（BBB）的崩溃引起神经元损伤[7]。

Holtzman等[8]认为ApoE4能促进可溶的Aβ形成沉淀，在体外ApoE可能通过下列三种途径来影响Aβ：第一，ApoE4结合脂蛋白在细胞外促进Aβ结合在细胞膜脂筏上导致沉积。第二，通过胞吞作用进入细胞的ApoE4与细胞内的APP或Aβ结合，促进它们沉积，同时促进它们结合到脂筏上。第三，ApoE4在细胞外与Aβ相互作用，导致Aβ的清除。ApoEε4可以促进Aβ在脑内聚集，并形成大块状颗粒，造成血管壁损害，ApoE4的很多作用加速诱导Aβ聚集是AD最有可能的机制，ApoE4基因携带者更易产生脑髓鞘、脑形态和认知功能的改变[9]。

在以前假定的AD神经炎症机制中，肿瘤坏死因子-a（TNF-α）信号系统起中心作用，TNF-α转化酶（TACE）不仅裂解了前TNF-α还有TNF受体（TNFRs），Zhang等[10]在检测AD患者TNF受体信号蛋白质、Aβ和ApoE的研究中，发现TACE的活性和可溶性TNF受体水平（soluble TNF receptors，sTNFRs）在AD患者和轻度遗忘认知障碍（amnesticmild cognitive impairment，aMCI）患者中显著升高，并且AD患者血浆中TACE活性、sTNFRs与Aβ40水平呈正相关，与Aβ42/Aβ40的比值呈负相关。至少复制了一个ApoE4等位基因的患者与那些无ApoE4等位基因的患者相比，有较高的TACE和sTNFR血浆水平。这些数据和结论揭示了这些生物标志物可以在无痴呆的对照组和血管性痴呆（VD）的患者中，识别AD患者并展现很高的敏感性和特异性。

ApoEε4等位基因是与散发型AD强相关的基因风险因素，而ApoEε2等位基因相反有保护作用，但ApoE的风险和保护机制仍然不清楚。Eloise等[11]使用了转基因技术将皮质淀粉样斑块导入人类ApoE病毒表达的转基因小鼠中，使用多光子成像、体内微量渗透和尸检数组的X线断层技术监测Aβ，研究人类ApoE介导的AD老鼠模型中Aβ相关神经毒性动力学变化，观察到人类ApoE4增加了组织液中Aβ低聚物的浓度且加重斑块沉积，而相反的作用出现在暴露于人类ApoE2的小鼠中，说明可以通过表达ApoE4或减弱ApoE2使外周斑块突触丢失和神经突营养障碍。实验结果显示了人类ApoE亚型在Aβ沉积、清除，尤其是Aβ介导的突触毒性中的不同作用，提出ApoE基因风险是通过Aβ介导且AD治疗方法应针对减少ApoE4或增加ApoE2[11-12]。

4 ApoEε4基因分析与AD

ApoE是一种主要的胆固醇载体，帮助大脑中脂质转运和损伤修复[13]，ApoE亚型有调节脑内Aβ聚集和清除，参与脂质转运、糖代谢、神经元发信号、神经炎症、线粒体功能的作用，携带ε4等位基因与ε3个体相比增加AD风险，而ε2则降低风险。ApoE蛋白涉及许多大脑退行性改变过程[8]，但很难证实ApoE基因型在AD病理机制启动和形成中的特殊作用；另一个挑战是ApoE基因型是否参与神经退行性变的维持和修复的全过程[1]。有证据支持ApoE在脑中广泛作用，特别是ApoE影响大脑网络活动、神经变性的病理生理易损性[14]，Hee等[15]研究发现，ApoE4增加了AD认知障碍风险，且与ApoE4有关Aβ出现在没有皮质下脑血管疾病的患者中。Daniel等[16]研究指出低水平ApoEε2等位基因面积百分比可反应低Aβ总数，且ApoEε2携带者降低了AD风险。

特殊的基因与复杂疾病的特征一般弱相关，但ApoE与AD却例外[17]。在最近的全基因组研究中，ApoE、磷脂酰肌醇捆绑网格组装蛋白和凝聚素已被报导作为AD候选基因，在这些候选基因中ε4携带者对AD的敏感性是非ε4携带者的3倍[18]，且显著加快转变成AD[19]。一项Meta分析中表明ε2等位基因携带者没有AD风险、ε4增加AD风险且与PD额颞叶退化有关[20]，一项对287个社区大型前瞻性队列研究[21]也得出相同结论。Christopher等[22]发现AD海马体积与ApoE等位基因存在剂量依赖性，每个ε4等位基因导致海马体积损失约4%，ε2等位基因与无ε2等位基因正常对照相比海马体积增加约20%且对海马体积有温和保护作用。Karin等[23]的研究数据支持ApoEε4基因型增加AD患者大脑血栓形成和/或纤维蛋白溶解。Ivar等[24]的证据指出ε4降低抵抗脑部神经变性，ApoE是一个能够发动神经退行性变导致AD的机制。

Nagata等[25]在日本AD患者的研究中，ε4携带者神经心理学测试总分显著低于非携带者，且与非ε4携带者疾病持续时间显著不同，说明ApoE可显著影响AD记忆功能。Katherine等[26]对1436名受试者进行长期（1991～2009年）研究，发现ApoEε4基因携带者中发现存在巨大认知力和记忆力下滑[26-27]，并建议ApoEε4基因携带者早期治疗可减小以后认知受损。但María等[28]发现AD患者的微精神测试与ApoE基因型无关。

5 ApoEε4基因分析在AD临床诊断中的应用

近年采用与ApoE基因相关的诊断方法如核磁（MRI）、脑电图（EEG）、正电子发射断层摄影术（positron emission tomography，PET）、质谱分析法、CSF等，显示可有助于提高AD诊断。ApoE-4等位基因与整个生命跨度中脑内形态和特殊区域的功能相关[29]，Markus等[30]的研究进一步说明了随着AD患者病理状态、大脑内嗅皮质区和海马半球的不对称性，使用高分辨率核磁（MRI）和大脑皮质演变技术，观察到与所有受试者右侧半球相比，ApoE-4 AD患者左侧大脑半球有一个薄的内嗅皮质区，ApoE4等位基因在内嗅皮质区的厚度调节了半球的不对称性。健忘症个体海马萎缩图像增加形成AD风险且这个组有很高的ApoE4基因携带者比例，提出与血管疾病相关的AD更可能携带ApoE4基因型。Hanneke等[31]定量评估了320例AD患者和246名对照组的静息状态的脑电图，非ApoEε4携带者特别在顶枕区域有更显著的慢波脑电活动，此研究发现ApoE两个与众不同的特点：ε4等位基因携带者可早期启动AD疾病；指挥大脑活动的在突触发生和神经传递方面起重要作用的ApoE基因型，其作用可能是完全独立于与胆固醇相关的ApoE。Frank等[32]等探索了ApoE基因剂量与新陈代谢定影剂的集合指数（hypometabolic convergence index，HCI）在认知正常ε4纯合子、杂合子和非携带者的关联，结果HCIs和基因组存在明显相关性，提出可使用PET有助于AD临床前检测追踪。质谱分析：超过99%的AD患者属于散发型，CSF中Aβ基础水平、tau总数和泛素等标记，都与AD的组织病理学印记相关，Wang等[33]使用质谱分析法监测到AD患者的前额叶皮质中有ApoE聚集，这种聚集导致的生物结果可以更好的理解AD的病理学机制。ApoEε4基因已经被发现与CSF Aβ水平强相关，且ApoEε4早于Aβ沉降的启动[34]。Ramesh等[35]研究发现AD是ApoEε4纯合子等位基因的患者与杂合型相比，在CSF中增加了ApoEε4，但AD患者整体ApoE水平没有改变，所以CSF ApoE浓度没有显著不同，说明CSF ApoE的测量对于AD还不能提供任何诊断优势。Khalid等[36]研究了老年患者（幻觉、运动功能减退、偏执、僵化、震颤）症状对于AD与患病率在CSF中标志潜在的诊断预测价值，通过分析196例AD和伴路易小体（Lewy body）AD，结果发现只有震颤是明显在AD亚组中有不同，提出各种症状对于识别各种AD亚组研发治疗药物起支持作用。

6 小结

AD的发病基础潜在影响未来的治疗，尤其在AD轻度认知障碍阶段的基因修饰疗法将成为可能，因此早期、甚至疾病症状出现之前诊断是明智的。目前的ApoEε4基因案例做代表的基因决定AD模型已经越来越清晰，希望会打开通向AD早期预防治疗的大门。

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Clinical research progress of the correlation of Apolipoprotein E and A lzheim er's disease

WANG Huiyuan1TIAN Deqiang1CHEN Xiaohong1ZHAO Zhigang1YU Lili2▲
1.Department of Pharmacy,Beijing Tiantan Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100050,China; 2.Department of Pharmacy,Hospital of Beijing University of Posts and Telecommunications,Beijing 100876,China

There are numerous evidences indicated that ApoE has a significant influence to AD who has Aβdeposition in brain.ApoE is known as a kind of chaperonin with AD pathological,and it is pay close attention to domain of neurological and psychotic disorders.ApoEε4 is a primary susceptibility gene of AD,and ApoEε2 possiblely has protective effect but so farmostly researches are confined to descriptive.Analytic researches include of risk factors in attack and intervention studies are rarely.Themoleculemechanism and the course ofmorbid progressive are still not entirely clear,and need to subject further explore.The text summarizes the clinical researches in ApoE and AD,which further clear the relation of both inmolecularmechanism and test results,and illustrating ApoE will bring about a new moment of prevention and treatment of AD.Facing the arrival of aging of population society,how to prevent and treatment AD will be an urgent affair.

ApoE;ApoEε4/ε2;AD;Aβ;Therapeutic target

R749.16

A

1673-7210（2014）08（b）-0165-04

2014-04-06本文编辑：任念）

王慧媛（1975.8-），女，首都医科大学2013级药理学专业在读硕士研究生，副主任药师；研究方向：药理学。

▲通讯作者