深低温停循环下大剂量乌司他丁对A型主动脉夹层患者肺脏保护作用的研究

许崇恩，张文龙，张海洲，王正军，梁 飞，张 军，胡 彬，张 刚，邹承伟

·临床研究·

深低温停循环下大剂量乌司他丁对A型主动脉夹层患者肺脏保护作用的研究

许崇恩，张文龙，张海洲，王正军，梁 飞，张 军，胡 彬，张 刚，邹承伟

目的 探讨大剂量乌司他丁在深低温停循环（DHCA）状态下对主动脉夹层体外循环（CPB）患者肺脏的保护作用。方法 36例急性A型主动脉夹层行DHCA下大血管手术。患者被随机分为乌司他丁组（n＝18，接受总剂量为20 000 IU／kg乌司他丁）和对照组（n＝18，接受等体积的0．9%生理盐水）。在麻醉诱导后（T0），主动脉阻断后30 min（T1）、停机后3 h（T2）、停机后6 h（T3）和停机后9 h（T4）五个时间点测定肿瘤坏死因子（TNF）－α、白介素（IL）－6和IL－8，肺功能参数（除外T1）等。结果 乌司他丁组细胞炎性因子浓度较对照组在T1到T4之间显著降低，两组均在T2时间点出现峰值。与对照组在T2～T4的肺功能参数相比，乌司他丁组术后肺泡－动脉氧分压差、生理死腔、吸气峰压和平台压均显著降低，且静态顺应性和动态顺应性更好，显著缩短气管插管时间和重症监护室停留时间。结论 大剂量乌司他丁可降低DHCA术后患者的细胞炎性因子水平，减少肺部损伤，改善CPB后肺功能，最终缩短气管插管和重症监护室停留时间。

体外循环；深低温停循环；乌司他丁；A型主动脉夹层

体外循环（cardiopulmonreal bypass，CPB）后患者肺功能不全或衰竭已经被人们所熟知超过五十多年了，目前在临床实践和实验研究中仍然是一个热

点问题。众所周知，在伴有CPB的心脏直视手术后，全身炎症反应和多器官缺血／再灌注损伤不可避免［1］。虽然CPB肺损伤的机制尚未完全阐明，但是人们已经明确认识到：血中释放的氧自由基、细胞因子、活化的中性粒细胞激活蛋白酶等，共同导致血小板活化、内皮损伤和序贯炎症瀑布反应，最终导致CPB后器官损伤［2－6］。

目前，大剂量乌司他丁对深低温停循环（deep hy⁃pothermic circulatory arrest，DHCA）状态下主动脉夹层患者肺脏的保护作用尚无明确定论。因此，笔者进行这项前瞻性随机对照研究，用来确定大剂量乌司他丁对DHCA状态下主动脉夹层患者肺功能的影响。

1 材料和方法

1．1 一般资料 本研究经山东省立医院伦理委员会同意，参与这项研究的患者均签署知情同意书。2008年1月和2010年12月间，共计有36例A型急性夹层动脉瘤患者在DHCA下行主动脉弓置换术纳入研究。排除标准：左室射血分数＜45%、二次心脏手术、急诊手术、合并冠状动脉旁路移植术或瓣膜手术、年龄超过75岁、需用胰岛素控制血糖、慢性阻塞性肺病和术前曾用类固醇激素等。

患者根据计算机生成的序列随机分为两组：乌司他丁组（U组，n＝18，乌司他丁总剂量为20 000 I U／kg）和对照组（C组，n＝18，给予相同体积的0．9%生理盐水）。在U组，乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司生产）总剂量的三分之一分别在麻醉诱导后、主动脉阻断前和主动脉开放前给予。所有医护人员在手术过程中并不知晓实验内容。所有手术均由同一手术组完成，包括麻醉师和灌注师。

1．2 麻醉方法 麻醉采用维库溴铵、咪达唑仑和芬太尼诱导，以静脉注射丙泊酚和芬太尼维持。术中采用适当通气策略，以防止肺泡过度膨胀和塌陷。潮气量保持在6～8 ml／kg，PEEP水平保持在5～8 cm H2O，CPB中停用呼吸机。甲泼尼龙1 g在CPB开始时和主动脉开放后分两次给予。

1．3 手术和CPB方法 手术为正中切口和常规CPB。锁骨下动脉或股动脉插管供血，右心房插入单根二级管引流，左心室引流通过右上肺静脉插管完成。CPB设备包括 Stockert S5心肺机（德国）、Metronic氧合器（美国）、心脏停搏灌注系统（深圳科威）和动脉过滤器（西安西京）。CPB预充采用130／0．4羟乙基淀粉1 000 ml和醋酸林格氏液500 ml。全血激活凝固时间（ACT）＞480 s后开始转机，灌注流量2．4～2．8 L／（min·m2），非搏动灌注。含血心脏停搏液（晶体：血液＝1∶4）顺行和逆行灌注，温度4～6℃。

当低温诱发室颤后，立刻阻断主动脉。升主动脉近端残端用Teflon®毡片修整、加强，升主动脉或主动脉弓用人工血管置换。直肠温度20～22℃时停CPB，开始选择性单侧顺行脑灌注，流量为5～10 ml／kg，右侧桡动脉压力为40～60 mm Hg，应用开放主动脉技术完成远端吻合。当远端吻合完毕后，恢复全身CPB，继续行近端吻合。

患者直肠温度超过35℃时停CPB。术后常规呼吸机支持（Servo Ventilator 300，西门子，瑞典）。气管插管拔除标准：患者清醒、配合、血流动力学指标稳定、无心律失常、胸腔引流连续两个小时低于50 ml／h、核心温度＞36℃、尿量＞1 ml／（kg·h）、动脉二氧化碳分压（PaCO2）＜50 mm Hg、动脉氧分压（PaO2）＞70 mm Hg、呼吸频率＜20次／min、氧浓度＜0．5和脉搏氧饱和度监测数值≥92%。

1．4 细胞炎性因子水平和肺功能的测定 动脉血液样本在麻醉诱导后（T0）、主动脉阻断后30 min（T1）、停机后3 h（T 2）、6 h（T3）和9 h（T4）由桡动脉抽取，用于测定肿瘤坏死因子（TNF）－α、白介素（IL）－6和IL－8水平，并进行血气分析。采集肺功能（T1点除外）的数据，如吸气峰压（PIP）和平台压（Pplat），肺泡 －动脉氧分压差（A－aDO2）、生理死腔（VD／VT）、静态顺应性（Cs）和动态顺应性（Cd）等，根据相应公式进行计算。

1．5 统计方法 采用SPSS 16．0进行统计分析。连续变量以平均值±标准差（±s）表示，分类变量以计数和百分比表示。正态分布变量用t检验进行分析，非正态分布变量用Wilcoxon秩和检验，分类数据采用卡方检验或Fisher精确检验，重复方差分析（ANOVA）采用Dunnett检验进行多重比较。P＜0．05认为有显著差异。

2 结 果

2．1 临床基本资料 两组临床基本资料在年龄、性别、体表面积、病史、手术资料、术后并发症和住院死亡率等方面无显著差异。U组中1例死于凝血障碍，C组中1例死于心肌梗死。U组的机械通气和ICU住院时间均显著少于C组（表1、表2）。

2．2 细胞炎性因子水平变化 两组的细胞炎性因子水平在CPB前无显著差异，在CPB后都显著增高，除TNF－α在T3达到峰值外，其余指标在T2达到高峰，随后逐渐降低。两组细胞因子水平在T1～T4的差异显著（表3）。

表1 两组术前临床资料的比较（n＝18，±s）

表1 两组术前临床资料的比较（n＝18，±s）

指标 C组 U组 P值年龄（岁） 53．2±7．3 54．8±8．9 NS男／女（例） 15／3 16／2 NS体表面积（m2） 1．81±0．5 1．78±0．4 NS病史高血压（例） 16 14 NS糖尿病（例） 5 7 NS周围血管病（例） 4 3 NS吸烟（例） 13 15 NS急性肾衰（例） 1 1 NS家族史（例） 2 1 NS胸骨后和背部疼痛（例） 16 17 NS低血压（例） 3 2 NS脉搏异常（例） 6 8 NS主动脉杂音（例） 9 8 NS

表2 两组术中和术后资料的比较（n＝18，±s）

表2 两组术中和术后资料的比较（n＝18，±s）

指标 C组 U组 P值总体外循环时间（min） 247．2±20．3 235．5±26．9 NS停循环时间（min） 58．3±17．4 60．4±21．8 NS主动脉阻断时间（min） 89．4±24．6 87．3±23．7 NS手术时间（min） 398．2±55．3 402．5±61．1 NS CPB最低温度（℃） 16．5±1．5 16．6±1．6 NS总停搏液量（ml） 1480．3±488．1 1396．5±528．2 NS输血量（ml） 824．6±201．4 789．1±187．3 NS 24小时胸骨后引流（ml） 752．7±179．6 781．2±198．4 NS机械通气时间（h） 54．6±17．5 15．8±7．6 P＜0．05 ICU停留时间（h） 168．8±28．7 124．2±22．6 P＜0．05心肌梗塞（例） 1 0 NS刀口感染（例） 1 1 NS二次开胸止血（例） 2 1 NS肾衰透析（例） 1 0 NS消化道出血（例） 0 0 NS院内死亡（例） 1 1 NS

表3 两组围手术期血清TNF－α，IL－6和IL－8水平变化（n＝18，±s）

表3 两组围手术期血清TNF－α，IL－6和IL－8水平变化（n＝18，±s）

注：与T0比较，aP＜0．05，bP＜0．01［采用重复方差分析（ANOVA）中Dunnett检验进行多重比较］；与C组比较，cP＜0．05，dP＜0．01（非配对的t检验）。

组别 T0 T1 T2 T3 T4 TNF－α（ng／L） C组 19．8±4．4 77．5±25．2a130．2±35．6a145．1±29．8b119．4±25．3aU组 20．7±5．6 44．3±18．7c70．4±28．7c101．3±6．3ac52．6±18．7dIL－6（ng／L） C组 7．9±2．5 192．4±48．5b265．7±58．3b189．4±39．2b125．8±36．4aU组 8．2±3．2 130．3±31．2bd183．6±46．9bd138．1±34．3bd73．6±25．6adIL－8（ng／L） C组 14．7±5．2 98．3±21．7b132．8±36．2b80．2±22．3a48．7±21．4 U组 15．2±5．5 59．9±30．1c83．4±20．4bc49．7±18．3c28．4±10．7

2．3 呼吸功能参数的变化 与基线数据相比，对照组中A－aDO2值在T2～T4时间点显著升高，而在U组仅在T2时间点升高；且在这三个时间点上，U组数值显著低于C组数值（图1）。

与基线数值相比，仅C组VD／VT值T2和T3时间点显著增加，U组无明显升高；且与C组相比，

U组VD／VT值在T2时间点明显降低（图2）。

与基线数据相比，仅C组PIP和Pplat在CPB后三个时间点全部增高；且与C组相比，U组PIP值在T2、T3时间点明显降低，同时Pplat值在CPB后三个时间点都显著降低（图3，4）。

与基线数值相比，C组Cd在T2时间点显著降低，同时Cs在T2和T3时间点都显著降低；且与U组比较，C组Cd值在T2时间点显著降低；而Cs在T2和T3时间点也显著降低（图5，6）。

图1 两组A－aDO2变化情况

图2 两组VD／VT变化情况

注：与T0比较，＃P＜0．05，＃＃P＜0．01；与C组比较，∗P＜0．05，∗∗P＜0．01。

图3 两组PIP变化情况

图4 两组Pplat变化情况

图5 两组Cd变化情况

图6 两组Cs变化情况

3 讨 论

乌司他丁是一种尿胰蛋白酶抑制剂，属于非特异性蛋白酶抑制剂和糖蛋白，它可以抑制中性粒细胞浸润、炎症反应、弹性蛋白酶和中性粒细胞释放的其他化学介质［7－11］。新近研究表明：乌司他丁通过影响核因子－κB（NF－κB）和其相关的炎性介质来减轻肺损伤，亦可能通过抑制促炎细胞因子的释放和减少炎症反应来减轻CPB后的肺损伤［12－14］。从多

个研究［4，7，15］中笔者可以推论：无论是否有DHCA，乌司他丁都可以抑制CPB过程中促炎细胞因子的释放。目前认为，乌司他丁可减轻常温下CPB导致的肺损伤、改善肺功能［4，12，15－18］。但是缺乏 DHCA状态下大剂量乌司他丁对患者肺功能影响的研究。为此，笔者进行了这项前瞻性随机对照研究，探讨在DHCA状态下大剂量乌司他丁对主动脉夹层患者肺功能的保护作用的可能性。

CPB期间促炎细胞因子的释放，如TNF－α、IL－6和IL－8等，均可导致中性粒细胞在肺血管系统停留，引起内皮细胞肿胀，血浆和蛋白质外渗进入间质组织，释放各种蛋白水解酶，肺泡充血等［14］，导致患者术后肺顺应性减低、A－aDO2升高、肺泡塌陷和肺不张等。笔者研究显示，肺功能降低与DHCA下TNF－α释放增加呈正相关。在术前和术中给予乌司他丁可以降低TNF－α、IL－8和IL－6的表达，可减轻DHCA过程中的肺损伤，改善患者术后呼吸参数、缩短气管插管拔管及ICU停留时间，能有效地促进DHCA后患者肺功能的恢复。

A－aDO2和VD／VT是判断肺气体交换功能的重要参数，与肺功能变化密切相关，但是易受通气／血流比、肺弥散功能和通气状况的影响。当A－aDO2和VD／VT数值增加时，通常认为存在气体交换障碍［11，19］。本组患者术后A－aDO2和VD／VT在CPB后不同时间点的数值显著高于基线数值，且从T2到T4时间点的A－aDO2值和T2时间点的VD／VT值，在对照组中是显著升高的。这表明，DHCA会导致急性肺损伤、降低肺功能。而Pplat是吸气后屏气时的压力，如屏气时间足够长（占呼吸周期的10%或以上），可反映吸气时肺泡压，正常值5～13 cm H2O，用于反映气道阻力和肺顺应性［20］。吸气压峰值（peak inspiratory pressure，PIP）是呼吸机向患者送气时，气道压力迅速升高，当吸气末气道压力达到的最大值，用于克服气道的呼吸阻力以及肺和胸廓的弹性阻力。通常，过高的PIP与肺损伤密切相关20。Kondili等人报道，当PIP＞50 cm H2O时，患者生存率小于20%；当PIP＜30 cm H2O时，患者生存率在60%左右［21］。Liu等人研究显示：在CPB期给予乌司他丁，可有效地改善患者 PIP和通气／血流比值（PaO2／FiO2）。这表明乌司他丁可纠正PaO2／FiO2紊乱，改善肺氧合功能，并减轻因CPB带来的肺损伤［22］。在笔者的研究中，对照组转机后的PIP和Pplat数值显著高于转机前；而乌司他丁组PIP和 Pplat数值在T2和T3时间点时要显著低于对照组。这提示乌司他丁组患者术后肺功能恢复要明显优于对照组。

肺顺应性是指单位压力改变时所引起的肺容积的改变，它代表了胸腔压力改变对肺容积的影响。它包括Cs和Cd两者，前者反映了肺组织的弹性，后者受肺组织弹性和气道阻力的双重影响［20］。Chan等人报道肺组织炎症越重，肺组织的Cs就越低［23］。肺组织Cd降低提示肺顺应性减低和气道阻力增加。在本研究中，乌司他丁组转机后Cs和Cd与基线数值相比无显著降低，而对照组在T2、T3时间点的Cs和在T2时间点的Cd是显著低于基线值的。这表明大剂量乌司他丁（20 000 IU／kg）能够纠正 PaO2／FiO2异常，改善肺血管微循环，减轻肺组织水肿。

4 结 论

术前和术中给予大剂量乌司他丁可降低细胞炎性因子水平（如TNF－α、IL－6和IL－8），减轻术后急性肺损伤，并促进DHCA后患者肺功能的恢复。

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The protective effects of high－dose ulinastatin on pulmonary function in patients with type－A aortic dissection after cardiopulmonary bypass under deep hypot⁃hermic circulatory arrest

Xu Chong－en，Zhang Wen－long，Zhang Hai－zhou，Wang Zheng－jun，Liang Fei，Zhang Jun，Hu Bin，Zou Cheng－wei
Departments of Cardiac Surgery，Provincial Hospital Affiliated to Shandong University，Jinan，PR China Corresponding author：Zou Cheng－wei，Email：gl700614＠163．com

Objective To investigate the protective effects of high－dose ulinastatin on the lung function in patients with aortic dissection after cardiopulmonary bypass（CPB）under deep hypothermic circulatory arrest（DHCA）．Methods Thirty－six patients with acute type－A aortic dissection underwent cardiac surgery using CPB under DHCA．These patients were randomly selected to re⁃ceived total doses of 20，000 units／kg of ulinastatin（ulinastatin group，n＝18）or 0．9%saline（control group，n＝18）at 3 time points（after anesthetic induction，before aortic cross－clamp，and after aortic cross－clamp released）．Tumor necrosis factor alpha（TNF－α），interleukin（IL）－6，and IL－8 were measured after anesthetic induction（T0），30 minutes（T1）after aortic cross－clamp，3（T2），6（T3）and 9（T4）hours after weaning from CPB．Except for T1，pulmonary datas，such as alveolar－arterial oxygen pressure differ⁃ence，physiologic dead space，peak inspiratory pressure，plateau pressure，static compliance and dynamic compliance，were obtained at the same time points．Results Concentrations of cytokines were significantly lower in the ulinastatin group than the control group from T1 to T4．Compared with the pulmonary data of the control group at T2－T4，postoperative alveolar－arterial oxygen pressure differ⁃ence，physiologic dead space，peak inspiratory pressure，and plateau pressure significantly were lower，and static compliance and dy⁃namic compliance were higher in the ulinastatin group．Significantly shorter intubation time and intensive care unit stay were found in the ulinastatin group．Conclusion High－dose ulinastatin attenuates the elevation of cytokines，reduces the pulmonary injury and im⁃proves the pulmonary function after CPB under DHCA．Consequently，it shortens the time of intubation and intensive care unit stay．

Cardiopulmonreal bypass；Deep hypothermic circulatory arrest；Ulinastatin；Type－A aortic dissection

250021济南，山东大学附属省立医院心外科

邹承伟，Email：gl700614＠163．com

2014⁃09⁃22）

2014⁃10⁃09）

10．13498／j．cnki．chin．j．ecc．2014．04．09