益口含漱液联合维生素B12、金因肽防治急性放射性口腔黏膜炎的疗效观察

赵 静，梁军利，周志国，景绍武，乔学英，王 军

(河北医科大学第四医院放疗科，河北 石家庄 050011)

急性放射性口腔黏膜炎是头颈部肿瘤患者放射治疗过程中常见的一种并发症。房彤[1]报道口腔黏膜炎发生率达92%，其中58.1%患者因放射性损伤严重而导致治疗非计划中断，4.8%患者被迫停止放疗。放射性治疗的头颈部肿瘤患者3、4级放射性黏膜炎的发生率可达46%～75%[1-2]。郑璐等[3]报道鼻咽癌调强放疗较常规放疗急性黏膜反应的发生率降低，程度减轻，但据其统计，调强组重度黏膜炎的发生率仍为40%，其中3级为37.1%(13/35),4级为2.9%(1/35)；黏膜炎伴随的吞咽疼痛3级为37.1%(13/35),4级为8.6%(3/35)。寻求安全有效地预防或治疗放射性黏膜反应的方法，一直是临床医护人员及患者关注的问题。由于单一的干预措施未能完全有效的防止口腔黏膜炎的发生，而Meta分析认为多种因素联合干预可能会有更好的效果[4]。本研究将益口含漱液与维生素B12和金因肽联合应用，治疗101例头颈部肿瘤调强放射治疗所致口腔反应，并对放射性黏膜炎发生程度及愈合时间等因素进行观察分析，旨在寻求更有效、简便、经济的防治措施。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择2009年12月—2012年6月在河北医科大学第四医院放疗一科住院的头颈部肿瘤患者101例，男性68例，女性33例，年龄10～80岁，中位年龄51岁；其中鼻咽癌69例，下咽癌17例，口咽癌5例，腮腺癌4例，扁桃体癌3例，舌根癌2例，口腔癌1例。按照随机数字表法将患者分为3组，其中对照组(益口含漱液组)35例，观察1组(益口含漱液加维生素B12组)33例，观察2组(益口含漱液加维生素B12加金因肽组)33例。3组均采用6MV-X线照射，调强放射治疗，放射治疗剂量66～72.6Gy/6～7周，2.0～2.2Gy/次，1次/d，5d/周。3组性别、年龄、病种、身体状况、放射剂量等差异均无统计学意义。

1.2 入组条件及排除标准：入组条件为头颈部肿瘤患者首次接受放疗及固有口腔至少有1/2体积在放射野内； 放疗方式均采用调强放射治疗，放射治疗剂量66～72.6Gy/6～7周；卡氏功能状态评分≥70分；患者自愿参与本研究并签署知情同意书，按要求做好防护。排除标准为卡氏功能状态评分<70分；依从性差的患者；中途停止或间断治疗者；出院后随访丢失的患者。

1.3 口腔护理方法：3组均采用常规口腔护理方法。患者每餐后、睡前用软毛牙刷刷牙，不进食有刺激性的食物，两餐之间用自制淡盐水漱口，每日数次。淡盐水的配制方法为500mL温开水中加氯化钠3～4g，用鼓颊和吸吮交替动作漱口1～2min。对照组在常规口腔护理基础上，于放射治疗开始每日三餐后刷牙漱口结束含漱益口含漱液10～15mL，3次/d，每次含漱至少5min以上，以患者能耐受为限，使含漱液充分与口腔黏膜接触后吐出，半小时内勿进食水，含漱液不易接触到的部位，采用喷洒或棉球湿敷的方式。观察1组在对照组的基础上，于益口含漱液含漱结束休息10～15min后，再含漱生理盐水500mL加维生素B1225mg,含漱方法、时间、次数同对照组。观察2组在观察1组的基础上，于维生素B12含漱后，加以金因肽喷洒口腔黏膜，3次/d。

1.4 观察指标及疗效评价：应用美国国立癌症研究所提出的通用毒性标准2.0进行评价。放射性黏膜炎分度，0度为无变化，Ⅰ度为黏膜红斑，Ⅱ度为斑片状假膜反应(斑片是非邻接的，直径≤1.5cm)，Ⅲ度为融合性的斑片状假膜反应(邻接的斑片，直径>1.5cm)，Ⅳ度为坏死或深在溃疡(包括非外伤或磨损性出血)。放射性疼痛分度，0度为无变化，Ⅰ度为轻度疼痛不影响功能，Ⅱ度为中度疼痛(疼痛或痛觉缺失影响功能，但不影响日常活动和生活)，Ⅲ度为重度疼痛(疼痛或痛觉缺失影响功能，严重影响日常活动和生活)，Ⅳ度为失去活动能力。疗效评价，患者每放射治疗5次，由经过统一标准培训的护士，在充足的光线下观察口腔黏膜损伤反应1次。记录放射性黏膜炎、放射性口腔疼痛的分度。观察放射性黏膜炎愈合时间，即放射治疗开始至放射治疗结束，每位患者发生最高级别放射性黏膜炎至完全愈合之间的时间。本研究方案经河北医科大学第四医院伦理委员会审批通过。

1.5 统计学方法：应用SPSS10.0统计软件包分析数据，3组间放射性口腔黏膜炎、放射性疼痛发生程度属等级资料，比较采用秩和检验；组间Ⅲ度黏膜炎、疼痛发生率比较采用卡方检验；组间愈合时间的比较采用方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 放射性黏膜炎发生情况比较：3组间不同级别放射性粘黏炎发生情况经秩和检验，差异无统计学意义(Z=1.096，P=0.578)。对生活质量影响较大的Ⅲ度黏膜炎的发生率对照组为20.0%(7/35)，观察1组为30.3%(10/33)，观察2组为30.3%(10/33)，差异无统计学意义(χ2=1.240，P=0.538)。见表1。

表1 3组放射性黏膜炎发生率比较Table 1 Comparision of radiation oral mucositis incidence rate among three groups (n，%)

2.2 放射性疼痛发生情况比较：3组间不同级别放射性疼痛发生情况经秩和检验，差异无统计学意义(Z=0.621，P=0.733)。其中Ⅲ度疼痛的发生率对照组为11.4%(4/35)，观察1组为12.1%(4/33)，观察2组为9.1%(3/33)，差异无统计学意义(χ2=0.172，P=0.918)。见表2。

表2 3组放射性疼痛发生率比较Table 2 Comparision of radiation pain incidence rate among the three groups (n)

2.3 愈合时间比较：对照组平均愈合时间为(22.7±16.5)d,观察1组平均愈合时间为(26.6±19.7)d，观察2组平均愈合时间(22.1±15.4)d，3组间差异无统计学意义(F=0.673,P=0.512)。

3 讨 论

大部分接受放疗的头颈部肿瘤患者都会发生不同程度的口腔黏膜损伤，轻者口腔疼痛、吞咽困难，严重者影响睡眠、不能进食，致使放疗中断，为了减轻头颈部恶性肿瘤患者因放疗所致口腔黏膜反应带来的痛苦，使患者顺利完成放疗，多年来临床工作者一直在致力于探寻各种可以预防和治疗的药物及护理方法。益口含漱液由三氯新、茶多酚和甘草甜素，配以维生素E、甘油、进口渗透剂、黏膜保护剂等数种有效成分组成。其中三氯新对革兰阳性及阴性菌、真菌、病毒具有广泛的杀菌及抑制作用，且对皮肤黏膜无刺激性[5]。Gaffar等[6]试验表明，三氯新易于向口腔黏膜细胞和唾液深部渗透形成储存库，保持高于最低抑菌浓度的水平，表现出持续抗菌作用；茶多酚是一种天然植物抗生素，具有广谱、强效、无毒的特点，还有抗氧化性能[7]；甘草甜素则起到抗病毒、提高免疫力、清除自由基及抗溃疡的作用[8]。头颈部肿瘤患者放疗期间含漱益口含漱液，可有效清除辐射产生的自由基，阻止机体的氧化应激反应、抑制炎症介质的产生最终减轻口腔黏膜细胞和组织的损伤。益口含漱液独特的抗菌、抗病毒、抗真菌作用能减少因患者放疗期间抵抗力下降和黏膜损伤继发的感染，同时还能保护口腔正常菌群、防止继发二重感染，对防治放射性口腔黏膜炎起到积极的促进作用。本课题的前期研究结果于2008年曾报道益口含漱液较庆大霉素、利多卡因、氟美松混合溶液显著降低了头颈部肿瘤患者放射性黏膜炎和疼痛的发生程度，并缩短了黏膜炎的愈合时间，改善了患者的生活质量[9]。本研究中益口含漱液组均顺利完成了放疗，再次证实了其能减轻放射性口腔损伤的作用。

维生素B12为细胞合成核酸过程中的重要辅酶，对口腔黏膜上皮细胞及血管内皮细胞具有修复再生功能，同时维生素B12能通过局部神经感受器及痛觉中枢阿片受体达到镇痛作用。纪辉等[10]报道维生素B12能预防和治疗放射性皮肤损伤，对放射性黏膜损伤也有较好疗效。吴淑荣等[11]证实维生素B12外敷于放射性皮肤损伤创面被吸收后皮肤RNA含量升高，并用透皮吸收实验证明无蓄积毒性。上述研究证实维生素B12是多年来应用于临床的一种无毒、无不良反应、安全有效、经济的一种黏膜炎防治药物。

近年来国内的研究[12]表明，皮肤或黏膜创伤的愈合受多种肽类生长因子的调控，修复速度取决于该部位细胞的生长繁殖速度。金因肽是一种多肽类细胞生长因子，具有促进鳞状上皮、血管内皮等多种细胞生长和调节蛋白合成的作用，从而加速面愈合，提高修复质量的疗效。冯崇锦等[13]报道预防性应用金因肽可推迟急性放射性口腔炎的发生，预防性或治疗性用药均使Ⅲ、Ⅳ级放射性口腔炎的发生率降低，但仍有33%(10/30)金因肽预防组和36%(11/30) 金因肽治疗组患者发生Ⅲ、Ⅳ级放射性口腔炎。

本研究在前期工作基础上，将在放射性黏膜炎的防治中取得肯定效果的益口含漱液与维生素B12、金因肽联合应用，旨在寻找一种更有效的防治方法，以减轻患者的不良反应。结果显示3组均未出现Ⅳ度黏膜炎及疼痛，其发生程度较文献报道的发生程度为轻，Ⅲ度黏膜炎的发生率与文献相似，说明各组均有较好的防治放射性口腔黏膜炎的效果。Ⅲ度黏膜炎及疼痛的发生比例、黏膜炎的愈合时间，观察组并未显著优于对照组(P﹥0.05)，说明联合应用的效果并不比益口含漱液单用为佳，表明益口含漱液单药即可取得较好的效果，但也可能与金因肽为喷剂，喷洒黏膜后药物易被唾液稀释，在口腔内存留时间短，没有充分发挥兹效有关，也可能与患者的个体差异、疼痛的主观感受能力不同有关，或也可能与样本量少影响了统计学分析有关。

本研究结果表明，益口含漱液因含有多种有效成分可有效对抗放疗所致口腔黏膜炎的损伤，且操作简单，不用临床配制，使用方便，经济。益口含漱液可作为头颈部肿瘤患者放疗期间口腔黏膜炎常规防治用药应用于临床。

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