低分子肝素治疗不明原因复发性流产妊娠结局分析

孙巧霞王云

低分子肝素治疗不明原因复发性流产妊娠结局分析

孙巧霞①王云①

目的：探讨低分子肝素治疗不明原因复发性流产的临床效果及相关机制。方法：选择2008年12 月-2013年11月在本院就诊的不明原因复发性流产患者，其中低分子肝素治疗的167例为治疗组，未实施特殊治疗的123例为对照组，治疗组中D-二聚体检测正常的104例为D-D正常组，治疗组中D-二聚体检测升高的63例为D-D升高组，统计分析各组妊娠结局。结果：治疗组活产率为56.89%，对照组活产率为15.45%，治疗组明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；D-D升高组活产率为74.60%，D-D正常组活产率为46.15%，D-D升高组高于D-D正常组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：低分子肝素治疗不明原因复发性流产患者有理想疗效，尤其对D-二聚体升高的不明原因复发性流产患者疗效明显，这可能与低分子肝素的抗凝血功能相关，同时低分子肝素具有调节及促进滋养细胞增殖、增强滋养细胞的侵蚀性生长能力、免疫抑制和免疫调节作用等非抗凝血功能，防止流产的发生。

复发性流产； 不明原因； 低分子肝素

1977年，世界卫生组织将妊娠20周以前终止、胎儿体重在500 g以下者定义为流产。自然流产连续发生2次或2次以上者称为复发性流产。迄今为止能够识别复发性流产病因的仅占50%，主要包括染色体异常、母体生殖道异常、母体内分泌异常、免疫功能异常、生殖道感染、宫颈机能不全等。排除上述各种原因，同时符合复发性流产诊断的患者为不明原因复发性流产。不明原因复发性流产治疗方法现阶段主要包括存在争议的主动免疫和被动免疫治疗。本文就低分子肝素探索性治疗不明原因复发性流产进行讨论。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2008年12月-2013年11月在清河中心医院不孕不育科就诊的复发性流产患者中排除染色体异常、母体生殖道异常、母体内分泌异常、自身抗体异常、生殖道感染、宫颈机能不全等造成流产的原因，诊断为不明原因复发性流产患者204例，其中经患者知情同意行肝素治疗的167例为治疗组（A组），选择同期在本科就诊的未实施特殊治疗的123例不明原因复发性流产患者为对照组（B组），治疗组D-二聚体检测正常104例为D-D正常组（C组），治疗组D-二聚体检测升高63例为D-D升高组（D组），A组平均年龄（27.23±4.1）岁，平均流产次数（2.3±1.4）次。B组平均年龄（26.47±3.7）岁，平均流产次数（2.6±1.1）次，A、B两组年龄及流产次数比较差异无统计学意义，C组及D组两组年龄及流产次数比较差异无统计学意义。

1.2 方法 A组167例患者均无低分子肝素应用禁忌证，采用低分子肝素4100 IU （速碧林，葛兰素史克有限公司）腹壁皮下注射。每24小时1次。B组未实施特殊治疗。

1.3 观察指标 在妊娠4～5周常规检查雌二醇、孕酮及人绒毛膜促性腺激素（hCG），孕酮＜20 ng/mL时给予黄体酮等黄体支持治疗，妊娠6、7周复查雌二醇、孕酮及人绒毛膜促性腺激素，妊娠8、12周行胎儿超声，除外异常情况。

妊娠4～8周，每隔1周进行血常规、凝血功能、D-二聚体检查；妊娠8周后每隔3周进行血常规、凝血功能、D-二聚体检测；出现血小板低于基础值的50%，APTT高于基础值1.5倍，TT高于基础值4倍三种情况中一种，停用肝素治疗；同时每一位患者密切观察腹部皮下注射部位淤斑、硬结及是否有渗血情况，是否有阴道流血、皮肤瘀点、淤斑等出血情况。

1.4 疗效标准 成功：患者维持妊娠至28周以上并获得活产儿，此为治疗成功；失败：发生自然流产，或者B超显示胎儿发育停止，死胎即为治疗失败。

1.5 统计学处理 应用SPSS16.0统计软件进行数据分析，计数资料采用 χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床效果比较 A组167例不明原因复发性流产患者经肝素治疗后活产95例，活产率为56.89%，明显高于B组（P＜0.05），A组的流产例数为51例，明显低于对照组的94例（P＜0.05）。见表1。

表1 两组不明原因复发流产患者妊娠结局比较

2.2 肝素治疗D-二聚体异常患者妊娠结局 D-D升高的D组63例患者经肝素治疗后活产47例，活产率为74.60%，明显高于D-D正常的C组的活产率（P＜0.05）。见表2。

表2 D-二聚体异常和正常患者妊娠结局比较

3 讨论

3.1 肝素在产科方面的应用逐渐广范[1-4]，多数研究提示肝素对胎儿是安全的[2-4]，近期有文献报道应用小剂量低分子肝素抗凝疗法治疗复发性流产[5-6]，并取得了一定疗效。在本次研究中，低分子肝素在不明原因复发性流产中有效率56.89%，高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。低分子肝素治疗复发性流产可能在几个方面发挥作用，首先低分子肝素具有抗凝血作用，通过增强凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活；增强蛋白C的活性，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质；抑制血小板的黏附聚集，增加血管壁的通透性，并可调控血管新生。近年来血栓因素同复发性流产的关系受到国内外学者的关注，众多研究显示低分子肝素针对不明原因复发性流产患者有效与肝素的上述抗凝血功能有关[7-10]。同时肝素治疗不明原因复发性流产机理方面存在非抗凝血机制。早孕期胎儿的正常发育取决于滋养细胞的增殖、侵袭能力，正常滋养细胞具有侵袭性生长的独特生物学特点，滋养细胞侵袭性生长于子宫内膜、肌层及螺旋动脉，建立子宫胎盘循环。同时早孕期滋养细胞增殖能力很强，随着妊娠孕周的增加增殖能力下降[11]，不明原因复发性流产患者在孕早期可能存在滋养细胞的侵袭能力不足或增殖能力降低，滋养细胞功能不足造成流产和胚胎异常发育[7]。有学者研究显示，肝素可以抑制T滋养细胞凋亡途径中关键酶caspase-3的活性，抑制滋养细胞的凋亡，同时可以调节及促进滋养细胞增殖[4，12-13]，保护胎儿正常增殖生长，肝素同时具有免疫抑制和免疫调节作用，肝素降低多核白细胞及淋巴细胞等的活性，减轻炎症，激活补体，抑制肥大细胞产生肿瘤坏死因子，白细胞介素-4，抑制巨嗜细胞释放长氧化物歧化酶[14-15]。肝素的免疫作用保护胚胎避免遭受母体的免疫攻击，发挥治疗流产的作用。

3.2 入组患者进行血常规、凝血功能及D-二聚体的检测，D-二聚体是交朕纤维蛋白特异的降解产物，血浆中水平增高反映了凝血和和继发性纤维蛋白溶解功能亢进，间接反映血液的高凝状态。本研究发现在D-二聚体升高组的患者治愈率高于D-二聚体正常组，D-二聚体升高组经低分子肝素治疗可以获得较好的妊娠结局，差异有统计学意义（P＜0.05），与肝素的抗凝血功能有关；从早孕期开始由于体内雌孕激素的升高可能对血液的凝血和纤溶系统产生影响，出现血液的高凝状态，复发性流产的妇女还有可能存在其他的获得性或遗传性血栓倾向，这种可能潜在高血凝状态而导致的血栓形成倾向导致复发性流产的发生，血液血栓倾向主要的病理原因包括凝血因子Ⅴ突变、凝血酶原、纤维蛋白原、抗凝血酶、蛋白C与蛋白S等缺陷均有研究证实和复发性流产有关[9-10]。另外妇女妊娠后血液的凝固性会逐渐升高，这种变化是妇女的正常保护机制，但这种正常保护机制异常可能造成孕妇出现血栓前状态的改变。血液的异常高凝状态，导致子宫胎盘部位血流状态的改变，局部易形成微血栓，胎盘因纤维沉积缺血梗死，影响胎儿血供，发生胚胎缺血缺氧而流产[8]。但血栓前状态的临床筛查诊断迄今为止国内没有统一的标准和共识，且因筛查检测过程复杂，患者需要的费用较高，未在基层临床开展。本研究所诊断的不明原因不孕的患者中因没有进行血栓前状态的筛查，存在一定比例的血栓前状态的患者，D-二聚体水平增高间接反映血液的高凝状态，为不明原因复发性流产患者提供临床治疗依据及方向。

综上，低分子肝素在治疗不明原因复发性流产中有效，尤其是针对D-二聚体水平升高的复发性流产患者，低分子肝素改善复发性流产的妊娠结局除抗凝血功能以外，还具有抑制滋养细胞的凋亡，调节及促进滋养细胞增殖，增强滋养细胞的侵蚀性生长能力，促进胚胎的正常发育，同时具有免疫抑制和免疫调节作用，保护胚胎避免遭受母体的免疫攻击而防止流产的发生。

[1]刘赛，赵俭，田海侠，等.低分子肝素联合硫酸镁治疗子痫前期的临床疗效观察[J].中外医学研究，2013，11（31）：43-44.

[2]李传棠，周扬，王继昌，等.低分子肝素治疗妊娠晚期羊水过少疗效观察[J].中国医学创新，2013，10（33）：29-31.

[3]陈宏霞，曹伍兰.小剂量低分子肝素在高凝状态复发性流产中的疗效观察[J].中国实用妇科与产科杂志，2009，25（9）： 703-704.

[4]蔡海英，沈柏儒，张映辉，等.低分子肝素对围生期血液高凝状态的作用及安全性[J].中国医学创新，2013，10（28）：17-19.

[5]刘玉昆，王蕴慧.低分子肝素治疗不明原因复发性自然流产57例分析[J].中华临床医师杂志，2011，5（16）：4916-4918.

[6]张永红，刘巧英.低分子肝素联合小剂量阿司匹林治疗自身免疫型复发性流产的疗效观察[J].中国实用医药，2011，6（2）： 62-63.

[7]马丽娜，徐永萍. 低分子肝素对抗子宫内膜抗体环境中滋养细胞增殖与凋亡能力的调节作用[J]. 现代妇产科进展，2011，20（4）：253-256.

[8]刘娟，谭宗建，陈朝军，等.体外授精-胚胎移植妊娠者高凝状态及早期干预后流产率降低的疗效观察[J].中国妇幼保健，2013， 28（28） ：4678-4680.

[9] 王玉，郭秋云，王谢桐，等.易栓症与不良妊娠结局[J].中华围产医学杂志，2004，7（6）：374-376.

[10] 蔡秀娟，郑梅玲.易栓症和原因不明习惯性流产[J].中国优生与遗传杂志，2007，15（7）：125-1261.

[11]王冬菊，肖小敏，肖听，等.人足月胎盘滋养细胞的分离纯化与鉴定[J].实用儿科临床杂志，2009，25（17）：1353-1356.

[12] Nadir Y，Brenner B.Heparanase procoagulant effects and inhibition by heparins[J]. Throm Res，2010，125（2）： 72-76.

[13] Rops A L，Van der Vlag J，Lensen J F，et al. Heparan sulfate proteoglycans in glomerular inflammation[J].Kidney Int，2004，65 （23）： 768-785.

[14]Girardi G，Redecha P，Salmon J E.Heparin prevents antiphospholipid antibodies-induced fetal loss by inhibiting complement activation[J]. Nat Med，2004，10（21）： 1222-1226.

[15]赵芳芳.自然流产患者的免疫因素分析[J].中国妇幼保健，2009， 24（10） ：1380-1381.

AnaIysis for the Pregnancy Outcomes of the Low MoIecuIar Weight Heparin in Treating UnexpIained Recurrent Miscarriage

/SUN Qiao-xia，WANG Yun.//MedicaI Innovation of China，2014，11（23）：139-141

Objective：To investigate the curative effect and mechanism of the low molecular weight heparin in treating unexplained recurrent miscarriage.Method：290 patients with unexplained recurrent miscarriage were treated in ours hospitals from December 2008 to November 2013 were selected， 167 patients was treated with low molecular weight heparin as the treatment group， 123 patients with no special therapy as the control group； among the treatment group， 104 patients that D-dimer was normal levels as the D-D normal group， 63 patients with D-dimmer was elevated as the D-D elevated group.The pregnancy outcomes of each group were analyzed.ResuIt：Live-birth rate of the treatment group was 56.89%， the control group was 15.45%， the treatment group was significantly higher than the control group （P＜0.05）. The live-birth rate of the D-D elevated group was 74.60%， and the D-D normal group was 46.15%， the live-birth rate in D-D elevated group was superior than that in the D-D normal（P＜0.05）.ConcIusion：The curative effect of low molecular weight heparin to treat unexplained recurrent miscarriage is effective， particularly in patients with D-dimmer elevated. This may be due to an association with anticoagulant properties of low molecular weight heparin， andthe low molecular weight heparin has properties of promoting trophoblastic cells proliferation， increase the infiltration of trophoblastic cells， immunodepression， immune regulation， etc. It helps prevent miscarriage.

Recurrent abortion； Unexplained； Low molecular weight heparin

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.23.048

2014-02-07） （本文编辑：陈丹云）

①河北省清河县中心医院 河北 清河 054800

孙巧霞

First-author’s address：The CentraI HospitaI of Qinghe County，Qinghe 054800，China