活性维生素D联合ARB对早期糖尿病肾病微量白蛋白尿疗效观察*

陈忠锋张建伟夏楠楠何兵

活性维生素D联合ARB对早期糖尿病肾病微量白蛋白尿疗效观察*

陈忠锋①张建伟②夏楠楠①何兵①

目的：观察活性维生素D联合ARB对早期糖尿病肾病微量白蛋白尿的疗效。方法：选取2011-2013年在本院就诊的45例符合早期糖尿病肾病诊断标准的患者，按照随机数字表法将其分为ARB治疗组（A组）、活性维生素D治疗组（B组）、ARB联合活性维生素D治疗组（C组）各15例，各组患者均给予常规糖尿病治疗。疗程16周，观察比较各组治疗前后尿微量白蛋白（U-mAlb）、血TGF-β1指标的变化。结果：治疗16周后，各组尿微量白蛋白、血TGF-β1水平均明显低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05），其中联合治疗组尿微量白蛋白、血TGF-β1水平下降最明显（P＜0.05）。结论：活性维生素D可以减少早期糖尿病肾病尿微量白蛋白，减轻肾脏纤维化，且联合ARB治疗后疗效更为显著，值得临床推广。

糖尿病肾病； 活性维生素D； ARB； 微量白蛋白尿； 血TGF-β1

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是最常见的糖尿病微血管并发症，而且现在已经成为导致终末肾脏病（end-stage renal disease，ESRD）首位病因。糖尿病肾病早期主要表现为肾小球的高滤过状态和微量白蛋白尿，如病情继续发展，会出现持续性的蛋白尿，甚至是大量蛋白尿，则提示病情无法逆转，并直至出现终末肾脏病[1]。因此，对早期糖尿病肾病患者降低其微量白蛋白尿水平，对延缓肾脏病的发展十分关键。近些年研究发现，活性维生素D具有减少蛋白尿，抑制肾脏纤维化，延缓肾脏病进展的作用。血管紧张素受体拮抗剂（Angiotensin Receptor Blocker，ARB）有减少肾小球囊内压和蛋白尿作用，现在已经被广泛应用于治疗糖尿病肾病。转化生长因子β1（Transforming growth factor，TGF-β1）是被公认为参与导致肾脏纤维化的主要致病因子。因此本文通过对ARB联合活性维生素D对早期糖尿病肾病微量白蛋白尿、血TGF-β1影响进行分析，以期为临床治疗提供新思路，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011-2013年在本院就诊的45例早期糖尿病肾病患者，所有患者均符合1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病专家委员会糖尿病诊断标准[2]，且按照Mogensen的糖尿病肾病临床分期标准符合糖尿病肾病Ⅲ期。排除标准：原发性肾小球疾病、其他继发性肾脏病、合并急慢性炎症性疾病、心力衰竭、酮症酸中毒等引起蛋白尿增加因素者，且入组前1个月未使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、维生素D治疗者。其中男28例，女17例，平均年龄（41.31±12.18）岁。按照随机数字表法将其分为ARB治疗组（A组）、活性维生素D治疗组（B组）、ARB联合活性维生素D治疗组（C组）各15例。各组患者的年龄、性别、病程、糖化血红蛋白等一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 各组一般资料的比较

1.2 方法 各组患者均给予糖尿病常规治疗，使FPG≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L。A组口服缬沙坦胶囊，80 mg/次，2次/d；B组口服骨化三醇胶丸（盖三醇，0.25 μg×10粒/盒，青岛海尔药业有限公司，下同），0.25 μg/次，1次/d；C组口服缬沙坦胶囊，80 mg/次，1次/d，并同时口服骨化三醇胶丸，0.25 μg/次，1次/d。各组血压均控制在130/80 mm Hg以内，血压控制不佳者加用CCB等其他类降压药物，但不增加ARB药物应用。疗程16周，记录患者一般情况，观察检测指标变化，评价疗效。

1.3 观察指标和检测方法 观察各组治疗前后尿微量白蛋白（U-mAlb）水平，用ELISA方法观察治疗前后血TGF-β1指标变化。血TGF-β1选用TGF-β1 ELISA测定试剂盒（购自晶美生物医学工程有限公司），按说明书步骤进行。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，组内比较采用t检验，组间比较采用单因素方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组治疗前后尿微量白蛋白、血钙和血磷的比较 治疗16周后，各组尿微量白蛋白水平均明显低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05），其中联合治疗组尿微量白蛋白下降最明显（P＜0.05）。联合治疗组较ARB治疗组和活性维生素D治疗组尿微量蛋白下降更明显，差异均有统计学意义（P＜0.05）。ARB治疗组和活性维生素D治疗组间尿微量白蛋白下降差异无统计学意义（P＞0.05）。活性维生素D治疗组和联合治疗组治疗前后血钙、血磷未见明显升高、降低，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 各组治疗前后尿微量白蛋白、血钙和血磷的比较（±s）

表2 各组治疗前后尿微量白蛋白、血钙和血磷的比较（±s）

*与治疗前比较，P＜0.05；△与C组比较，P＜0.05

2.2 各组治疗前后血TGF-β1水平的比较 治疗16周后，各组血TGF-β1水平均明显低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），其中联合治疗组血TGF-β1下降最明显（P＜0.05）。联合治疗组的血TGF-β1水

平较ARB治疗组和活性维生素D治疗组下降更明显，差异均有统计学意义（P＜0.05）。ARB治疗组和活性维生素D治疗组间的血TGF-β1水平下降差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 各组治疗前后血TGF-β 1水平的比较（±s） ng/mL

表3 各组治疗前后血TGF-β 1水平的比较（±s） ng/mL

*与治疗前比较，P＜0.05；△与C组比较，P＜0.05

组别 治疗前 治疗后A组（n=15） 151.53±30.11 125.73±22.15*△B组（n=15） 153.03±27.48 124.19±20.21*△C组（n=15） 163.12±35.50 118.40±26.12*

3 讨论

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是最常见的糖尿病微血管并发症，主要表现为肾小球和肾小管的基底膜增厚，进而出现肾小球高滤过和微量蛋白尿，逐渐发展为蛋白尿、肾小球硬化、肾小管间质纤维化，最导致终末期肾病。蛋白尿是导致糖尿病肾病进展的独立危险因素，因此减少早期糖尿病肾病患者蛋白尿可延缓期疾病进展[3]。

DN的发病机制复杂，现公认的最重要的参与因素是RAAS系统的激活。现ACEI和ARB已被广泛用于DN的治疗，从而起到减少肾小球囊内压，减少蛋白尿，延缓肾脏病进展的作用。但应用ACEI和ARB会造成肾素的代偿性增加，这使得该类药物的临床应用受到了局限。

近些年研究发现，活性维生素D除参与调节钙磷代谢外，还参与了肌力、平衡功能、免疫系统、细胞的增殖和分化等生理过程[4-5]。Zhang等[6]通过对敲除维生素D受体的小鼠的研究中发现，给予外源活性维生素D干预后能够减少蛋白尿，延缓肾脏进展。Tan 等[7]对单侧输尿管梗阻小鼠的研究中发现，活性维生素D类似物可减轻肾间质纤维化，联合ACEI类药物后能进一步减轻肾间质纤维化程度，活性维生素D可以削弱ACEI导致的肾素表达代偿性增多这一现象，协同发挥对RAAS系统的抑制作用[8]。本文通过研究发现，应用活性维生素D后可以减少早期糖尿病肾病微量白蛋白尿水平，且活性维生素D联合ARB组较单纯ARB、活性维生素D治疗组能更明显地降低患者的尿微量白蛋白水平。

转化生长因子β1（TGF-β1）是一个现公认的强力的致纤维化因子，与糖尿病肾病肾脏纤维化和肾功能恶化过程密切相关[9-10]。血管紧张素Ⅱ和糖基化蛋白的增多均会上调TGF-β1，加重肾脏损伤[11]。在对几种不同的肾脏病模型中观察到维生素D可以抑制TGF-β1的表达[12]。这可能与活性维生素D可以抑制RAAS系统、肝细胞生长因子（HGF）、SMAD3的表达有关[13-14]。本文研究发现，应用活性维生素D后可使糖尿病肾病患者血中TGF-β1水平降低，联合ARB 后TGF-β1水平下降更明显。

活性维生素D具有多种生理功能，可以下调RAAS活性，降低促纤维化因子水平，减少蛋白尿，减轻肾脏损伤。本文通过研究发现，活性维生素D联合ARB可以更有效地减少糖尿病肾病尿微量白蛋白，减轻肾脏纤维化，从而延缓糖尿病肾脏病发展，值得临床推广。

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Efficacy Observation of Active Vitamin D Combined with ARB on Microalbuminuria in Early Diabetic Nephropathy

/CHEN Zhong-feng，ZHANG J ian-wei，XIA Nan-nan，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（18）：009-011

Objective：To observe the efficacy of active vitamin D combined ARB on microalbuminuria in early diabetic nephropathy.Method：45 patients in accordance with the standard for early diagnosis of diabetic nephropathy in our hospital from 2011 to 2013 were selected，they were randomly divided into the ARB treatment group （the group A），active vitamin D treatment group（the group B），ARB combined active vitamin D treatment group（the group C），15 cases in each group.All patients were given conventional diabetes treatment for 16 weeks.The changes of urine albumin （U-mAlb），serum TGF-β1 before and after treatment in each group were observed and compared.Result：After 16 weeks，urinary albumin and serum TGF-β1 levels of three groups were significantly lower than before treatment，the differences were statistically significant（P＜0.05），the urinary albumin and serum levels of TGF-β1 in the combined treatment group decreased significantly（P＜0.05）.Conclusion：The active vitamin D can reduce microalbuminuria in early diabetic nephropathy and kidney fibrosis，the therapy is more significant when combined with ARB，is worthy of clinical promotion.

Diabetic nephropathy； Vitamin D； ARB； Microalbuminuria； Serum TGF-β1

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.18.003

2014-03-24） （本文编辑：欧丽）

河南省教育厅科学技术研究重点项目（13A3691）

①郑州大学附属郑州中心医院 河南 郑州 450007

②河南中医学院

陈忠锋

First-author’s address：Zhengzhou Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University，Zhengzhou 450007，China