阿德福韦酯联合苦参素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎临床疗效观察

陈继红

·病毒性肝炎·

阿德福韦酯联合苦参素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎临床疗效观察

陈继红

目的探讨阿德福韦酯（ADV）联合苦参素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）患者的临床疗效及安全性。方法将80例确诊为HBeAg阳性的CHB患者随机分为对照组和治疗组，对照组40例使用ADV治疗，治疗组40例使用ADV联合苦参素治疗，两组均治疗12 m；在治疗3、6、9、12 m后，观察临床表现、血生化、血清HBV DNA载量、HBV血清学标志物变化及不良反应。结果在治疗6、9和12 m时，治疗组患者血清HBV DNA载量为（3.97±1.15）lg copies/ml、（3.38±1.24）lg copies/ml和（3.09±1.19）lg copies/ml，均显著低于对照组水平[（4.61± 1.32）lg copies/ml、（4.17±1.12）lg copies/ml和（3.81±1.26）lg copies/ml，P＜0.05]；在3、6、9 m两组患者血清ALT水平无显著性差异，但均低于治疗前水平，在12 m时治疗组ALT为（30.1±15.4）U/L，显著低于对照组患者[（39.9± 14.5）U/L，P＜0.05]；在治疗3 m时，两组间血清HBV DNA转阴率和ALT复常率无统计学差异，但在治疗6、9、12 m时，治疗组患者血清HBV DNA转阴率为55.0%、65.0%和77.5%，显著高于对照组[32.5%、42.5%和57.5%，P＜0.05）]；在治疗9和12 m时，治疗组患者ALT复常率为82.5%和92.5%，显著高于对照组水平[60.0%和75.0%，P＜0.05]；在治疗12 m时，治疗组血清HBeAg阴转率及HBeAg血清学转换率分别为47.5%和42.5%，显著高于对照组[25.0%和20.0%，P＜0.05]；两组治疗期间未出现严重的不良反应。结论ADV联合苦参素治疗HBeAg阳性CHB患者临床疗效和安全性好。

慢性乙型肝炎；阿德福韦酯；苦参素；HBeAg；疗效

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）为临床常见病，若不进行及时规范的治疗，通常会发展到肝硬化，甚至是肝癌，严重危害患者的生命。阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）是新一代抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）药物，为腺嘌呤磷酸酯类化合物，在多种细胞内有较强的抑制病毒活性。苦参素主要成分为氧化苦参碱，是从中药苦豆子及苦参根中提取的生物碱，具有抗病毒、保护肝细胞、抗肝纤维化等作用[1]。我们采用ADV联合苦参素治疗CHB患者，取得了较好的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料2011年1月～2013年5月入住我科的HBeAg阳性的CHB患者80例，男43例，女37例；平均年龄（43.1±6.1）岁。CHB诊断参考2010年中华医学会肝病学分会和感染病学分会修定的慢性乙型肝炎防治指南[2]。所有患者HBeAg阳性、抗-HBe阴性，HBV DNA≥5 log10 copies/ml，2× ULN≤ALT≤10×ULN，TBIL＜85.5 μmol/L，SCr≤130 μmol/L。排除标准：6个月内使用过干扰素或胸腺肽治疗，合并HCV、HDV、HIV感染，排除自身免疫性肝炎、失代偿期肝硬化、合并酒精性肝炎、确诊为肝癌或疑有肝癌以及有酗酒史、妊娠或哺乳期妇女。将患者随机分为对照组和治疗组，两组在性别、年龄、病程、病情、实验室检查指标等一般资料方面比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法给予对照组患者ADV[代丁，葛兰素史克（天津）有限公司]100 mg口服，1次／d；治疗组应用ADV联合苦参素治疗，ADV应用方法同上，苦参素注射液（江苏正大天晴药业股份有限公司）600 mg静脉滴注，1次/d，4 w后改为胶囊200 mg口服，3次／d。观察12个月。

1.3 检测采用罗氏公司Lightcycle PCR仪和上海复星实业股份有限公司提供的试剂检测HBV DNA；采用ELISA法检测HBV M（北京万泰生物药业股份有限公司）；采用Beckman LX-20全自动生化分析仪检测ALT；采用PCR体外扩增结合杂交探针荧光检测法检测YMDD变异株（深圳市匹基生物工程有限公司）。

1.4 应答情况界定病毒学应答：血清HBV DNA＜3 log10 copies/mL；血清学应答：血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换；生物化学应答：血清ALT恢复正常，ALT＜40U/L。

1.5 统计学方法 应用SPSS 13.0统计软件包进行统计分析，计数资料以率表示，采用x2检验，计量资料以（）表示，采用t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清HBV DNA变化经过治疗后，治疗组和对照组患者血清HBV DNA载量下降明显，两组患者治疗后3、6、9、12个月血清HBV DNA载量与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），而且治疗组优于对照组（P＜0.05，表1）。

表1 两组治疗前后血清HBV DNA（lg copies/ml，）变化

表1 两组治疗前后血清HBV DNA（lg copies/ml，）变化

与治疗前比，①P＜0.05；与对照组比，②P＜0.05

2.2 两组患者治疗前后血清ALT变化经过治疗后，治疗组和对照组血清ALT下降明显，两组患者治疗后3、6、9、12个月血清ALT与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后3、6、9个月组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），但是在治疗12个月后，治疗组优于对照组（P＜0.05，表2）。

表2 两组治疗前后血清ALT（U/L，）变化

表2 两组治疗前后血清ALT（U/L，）变化

与治疗前比，①P＜0.05；与对照组比，②P＜0.05

2.3 临床疗效经过治疗后，两组患者血清HBV DNA转阴率、血清ALT复常率、HBeAg转阴率以及HBeAg血清学转换率均得到不同程度的改善，但是治疗组改善更加明显。在治疗3个月时，两组血清HBV DNA转阴率差异比较无统计学意义（P＞0.05），但是在治疗6、9、12个月时，两组HBV DNA转阴率差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组明显高于对照组；在治疗3、6个月时，两组血清ALT复常率差异无统计学意义（P＞0.05），但是在治疗9、12个月时，血清ALT复常率组间差异比较有统计学意义（P＜0.05），治疗组明显高于对照组；在治疗3、6、9个月时，HBeAg转阴率组间差异比较无统计学意义（P＞0.05），但是在治疗12个月时，HBeAg阴转率组间差异比较有统计学意义（P＜0.05），治疗组明显高于对照组；在治疗3、6、9个月时，HBeAg血清学转换率组间差异比较无统计学意义（P＞0.05），但是在治疗12个月时，HBeAg血清学转换率组间差异比较有统计学意义（P＜0.05），治疗组明显高于对照组（表3）。

表3 两组疗效（%）的比较

2.4 安全性评价在治疗期间，对照组和治疗组均未出现严重的不良反应。治疗组有1例患者出现腹胀和腹痛，对照组有1例出现轻微乏力和腹泻，1例患者出现轻度血清肌酐水平升高，未行特殊处理，自行下降。在一年的治疗期间，两组均未出现ADV耐药病例。

3 讨论

由于HBV DNA在肝脏持续复制，造成肝细胞的坏死与修复，易导致肝衰竭、肝硬化和癌变[3]。CHB患者的首要治疗目标是抑制HBV DNA复制,从而减轻坏死性炎症反应,进而阻止纤维化的进展,以减少肝硬化和肝癌的发生，改善CHB患者的预后。CHB患者治疗失败的主要原因是病毒耐药和患者依从性差[4]。抗病毒治疗乙型肝炎是减少和降低肝硬化和肝癌发生的关键，慢性乙型肝炎治疗的关键是抗病毒治疗[5]。拉米夫定是治疗CHB的常用药物，但是易产生YMDD变异，影响疗效[6]。ADV是新型核苷类抗乙型肝炎药物，是腺嘌呤磷酸酯化合物的阿德福韦前药，口服后，在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦是单磷酸腺苷的核苷酸类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦。二磷酸阿德福韦通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物以及终止病毒DNA链延长，抑制HBV DNA多聚酶或逆转录酶活性，有效地抑制HBV DNA复制，使HBV DNA滴度迅速降低[7]。但是，单纯使用ADV时仅能抑制HBV DNA复制，并不能彻底清除肝细胞内的HBV cccDNA，治疗效果较差[8，9]。苦参素是从中药苦豆子中提取的氧化苦参碱，对HBV基因表达有直接抑制作用，且具有抗肝纤维化作用。近年来研究表明，氧化苦参碱抗肝纤维化作用主要是通过抗炎、抗病毒、免疫抑制等间接作用。药理实验表明，苦参素具有阻断肝细胞凋亡、稳定肝细胞膜、保护肝细胞的作用，能够提高机体免疫功能，对T淋巴细胞和B淋巴细胞免疫功能有增强作用，还对感染后免疫系统具有双向调节及升高白细胞等作用[10～12]。苦参素还能显著提高CHB患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值[13]。苦参素不仅具有一定的降低HBV DNA水平的作用，而且在HBeAg转阴方面也有一定的作用，而且苦参素停药后的持续应答率较高[14，15]。我们观察了ADV联合苦参素治疗HBeAg阳性的CHB患者的疗效，结果表明，联合用药能够明显提高病毒学应答、血清学应答和生物化学应答效果。两组患者治疗3、6、9、12月血清HBV DNA载量和ALT下降明显，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组和对照组血清HBV DNA载量在治疗后的3个月时比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但是在治疗后6、9、12个月，两组血清HBV DNA载量比较有统计学意义（P＜0.05）。两组患者血清ALT在治疗后3、6、9个月组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），但是在治疗后的12个月，血清ALT组间比较有统计学意义（P＜0.05）。在治疗后，两组患者血清HBV DNA转阴率和ALT复常率逐渐升高，在治疗3个月时，血清HBV DNA阴转率组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），但在治疗6、9、12个月时，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者血清ALT复常率在治疗3、6个月时，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），但在治疗9、12个月时，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组和治疗组HBeAg转阴率和血清学转换率逐渐升高，在治疗3、6、9个月时，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），但在治疗12个月时，治疗组明显高于对照组，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。在治疗期间，两组均未出现严重的不良反应，也未出现ADV耐药病例。

综上所述，ADV与苦参素联合用药比ADV单独用药更能显著提高HBeAg阳性CHB患者的抗病毒疗效，而且联合用药的安全性好。但是，由于本研究的时间较短，病例数较少，远期疗效如何，是否还会出现病毒学突破、ALT反弹等情况，有待临床进一步观察。

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（收稿：2014-05-30）

（校对：陈从新）

Efficacy of adefovir dipivoxil combined with oxymatrine in the treatment of patients with HBeAg- positivechronic hepatitis B

Chen Jihong.Department of Infectious Diseases，Central Hospital of Enshi Prefecture，Enshi 445000，Hubei Province，China

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of adefovir dipivoxil combined with oxymatrine in the treatment of patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B（CHB）.MethodsEighty patients with HBeAg-positive CHB were randomly divided into control group（n=40）and treatment group（n=40）.Patients in control group were treated with ADV，while patients in treatment group were treated with ADV combined with oxymatrine.All patients were treated for 12 months.At 3，6，9 and 12 month，symptoms and signs，serum biochemical parameters，serum HBV DNA levels，serological HBV markers and adverse events were observed. ResultsAt 6，9 and 12 month，serum HBV DNA levels in treatment group were（3.97±1.15）lg copies/ml，（3.38± 1.24）lg copies/ml and（3.09±1.19）lg copies/ml，significantly lower than in the controls[（4.61±1.32）lg copies/ml，（4.17±1.12）lg copies/ml and（3.81±1.26）lg copies/ml，respectively，P＜0.05]；serum alanine aminotransferase（ALT）levels at 3，6 and 9 m were similar between the two groups and were lower than in the pre-treatment levels; serum ALT levels in patients of treatment group at 12 m was（30.1±15.4）U/L，significantly lower than in the controls[（39.9±14.5）U/L，P＜0.05]；serum HBV DNA loss at 3 m and normalization rates of ALT level at 3 m and 6 m did not differ between the two groups，but the rates of HBV DNA loss inpatients in treatment group at 6，9 and 12 m were 55.0%，65.0%and 77.5%，respectively，significantly higher than in the controls[32.5%，42.5%and 57.5%，respectively，P＜0.05]；normalization rates of ALT level of patients in treatment group at 9 and 12 m were 82.5%and 92.5%，significantly higher than in the controls[60.0%and 75.0%，respectively，P＜0.05]；negative rates and seroconversion rates of HBeAg for patients in treatment group at 12 m were 47.5%and 42.5%，respectively，significantly higher than in the controls[25.0%and 20.0%，respectively，P＜0.05].Serious adverse reactions did not occur during the treatment process in the two groups.Conclusions ADV combined with oxymatrine in treatment of patients with HBeAg-positive CHB is of good efficacy and safe.

Chronic hepatitis B；Adefovir dipivoxil；Oxymatrine；HBeAg；Efficacy

445000湖北省恩施州中心医院感染病科

陈继红，女，46岁，大学本科，副主任医师。研究方向：感染性疾病的临床研究。E-mail：chengxh0520@sina.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.008