手术应激反应的监测与调控

高 珊(综述)，李伟彦(审校)

(1.南方医科大学南京临床医学院，南京 210002； 2.南京军区南京总医院麻醉科，南京210002)

手术创伤和麻醉引起的应激反应具有双重作用，随着手术类型复杂化、麻醉时间延长，引起强烈而持久的应激反应，可以导致病理性改变，影响术后康复，甚至增加并发症的发生率[1-2]。因此加强术中应激反应的监测，合理地调控应激反应，是术中麻醉管理的重要环节。由于目前应激反应的强度没有统一的评定标准，相关研究主要集中于监测围术期机体应激激素水平和免疫炎性因子变化或应激引起的心血管反应的改变,综合评价应激反应的水平，以及不同麻醉方式联合外科手术及康复流程从多模式调控围术期的应激反应。

1 术中应激反应的监测

1.1应激激素及细胞因子 手术刺激引起的应激反应作用于机体首先引起交感-肾上腺髓质反应，儿茶酚胺释放入血，引起血压升高、心率加快等反应。此外，下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴兴奋，促皮质激素释放激素、β内啡肽、β色胺酸羟化酶、生长激素、甲状腺激素、皮质醇、胰高血糖素等分解激素分泌增加，胰岛素等为代表的合成激素分泌减少。临床上可以通过测定血浆皮质醇浓度,反映手术应激程度。此外，儿茶酚胺类激素、血栓素、血管紧张素、细胞因子以及缺氧等理化因素，可诱导血管内皮细胞释放内皮素，产生缩血管升血压作用，因此也可通过测定血浆内皮素浓度反映应激反应的强弱[3]。

除应激激素外，细胞因子也参与应激反应。细胞因子是细胞分泌的调节免疫功能参与生理反应的小分子蛋白，应激时促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子平衡打乱，肿瘤坏死因子α、白细胞介素(interleukin，IL)释放最早并启动其他细胞因子，如IL-6、IL-8的释放。Wieczorek等[4]研究发现，IL-1β可通过刺激迷走神经、直接兴奋脑血管的IL-1β受体、激活环加氧酶从而增加前列腺素的合成，影响下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴兴奋性。Janus激酶/信号转导和转录激活因子介导的IL-6信号肽基本通路对维持慢性应激、糖皮质激素的释放起重要作用，因此为调控慢性应激下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴反应提供了可能。其他细胞因子，如IL-18、IL-2也参与应激反应细胞间信息的传递[5]。测定血浆应激激素、细胞因子水平可以评估手术中应激反应的程度，但目前的检测方法不能快速得出结果，因此不能实时指导术中应激反应的调控，目前多用于临床研究。

1.2应激相关指数

1.2.1手术应激指数 手术应激指数(surgical stress index/surgical pleth index，SSI)用于监测全麻过程中患者对手术伤害性刺激的反应及止痛药物应用的效果，反映外科伤害性刺激与镇痛药物浓度改变之间的关系。SSI由监测脉搏血氧饱和度的基础上获得的标准心脏搏动间期(heart beat-to-beat interval,HBInorm)和体积描记的脉搏波幅(photoplethysmographic waveform amplitude,PPGAnorm)计算得到，计算公式：SSI=100-(0.3×HBInorm+0.7×PPGAnorm)。SSI值升高表明伤害性刺激的增加或镇痛药物剂量不足，SSI降低表明伤害性刺激减少或镇痛药物使用过量[6]，因此SSI可用于指导全麻过程中阿片类镇痛药物的术中管理。由于脉搏血氧饱和度只需将检测装置放置于患者手指上即可获得，使得SSI简便易测，适用于临床。

在一项丙泊酚复合瑞芬太尼的全静脉麻醉的研究中，SSI静态值、动态值与瑞芬太尼效应室浓度改变的相关性优于其他观察应激的监测指标,如反应熵、状态熵、心率等，而且SSI不受丙泊酚浓度改变的影响,可更好地反映伤害性刺激-抗伤害性刺激平衡[7]。进一步研究发现，SSI指导下的丙泊酚瑞芬复合麻醉，瑞芬太尼总消耗量较对照组少，术中不良反应(术中高血压、低血压、心动过速、心动过缓)发生率低，血流动力学更稳定[8-9]。在一项门诊的妇科手术研究中，研究者发现，应用血管活性药物艾司洛尔可使SSI指数升高[10]。目前的研究提示，SSI能有效地指导异丙酚复合阿片类药物全静脉麻醉的手术应激反应调控，但其可能受心血管活性药物的影响。

一项有关SSI在吸入麻醉应用的研究中，一组采用七氟烷麻醉，一组采用异氟烷麻醉，将两组肺泡气有效浓度控制在一定范围内，术中间断给予芬太尼可使SSI降低，插管、切皮、手术刺激可使SSI增加，说明SSI可以有效地反映伤害-镇痛之间的平衡关系，但两组SSI降幅不等，其可能的原因是在控制其他变量(如最低肺泡气有效浓度、反应熵、状态熵等)恒定的条件下，心率不同导致SSI降幅不等，心脏搏动间期是构成SSI的两个变量之一，说明分析SSI改变的原因时，还应考虑麻醉药物对心率的影响[11]。

Ilies等[12]研究发现，椎管内麻醉时SSI指数高于全麻对照组，无法反映伤害性刺激-抗伤害性刺激之间的平衡，可能是由于心理应激刺激交感神经所致，当椎管内麻醉配合适当镇静药物时SSI可降低至基线水平。因此，SSI应用于椎管内麻醉的应激监测不够准确。

SSI不仅可以反映术中伤害性刺激与镇痛药物的关系，还能反映应激激素的水平。虽然麻醉开始前SSI与应激激素关系不明显，但在其他时间点，如插管时、手术开始时、手术开始后15 min，SSI可以良好地反映应激激素水平，甚至能精确而特异地反映血中促皮质激素释放激素水平[13]。

1.2.2末梢灌注指数 末梢灌注指数是一项新的监测麻醉镇痛深度的定量分析仪器，将指(趾)脉搏血氧饱和度探头采集到的容积波形通过数学方法处理得到1～100的指数，即数量化的容积波，能有效地监测麻醉手术过程中伤害行刺激的强度。末梢灌注指数通过脉搏氧饱和度能实时、无创、连续地监测由应激引起的交感神经兴奋所至的末梢灌注变化，伤害性刺激引起机体交感神经张力改变，进而引发心血管应激反应，机体的末梢小动脉即因交感缩血管纤维张力增高而产生收缩，血流灌注减少。末梢灌注指数改变与应激引起的血压改变存在较好的相关性，对应激引起的血压改变有预测作用，间接反映血中去甲肾上腺素的水平[14]。末梢灌注指数敏感性较高，但监测数值不稳定，特异性较差，其准确性易受体温变化、监测探头放置部位改变、手术电刀刺激、血流动力学进行性改变等因素的干扰[15]。

2 术中应激反应的调控

2.1全麻 全麻时应用的麻醉药物包括吸入麻醉药、静脉镇静药、镇痛药和肌松药等。单纯吸入麻醉药和静脉麻醉药不能有效地减轻手术应激反应和心肌缺血的发生，其可能的原因是这些药物虽然可抑制大脑皮质、边缘系统和下丘脑伤害性刺激信号对大脑的传导，但不能有效地阻断手术区域向交感神经低级中枢传递伤害性刺激信号，致使交感-肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺分泌增加。仅通过提高吸入麻醉药浓度和静脉麻醉药剂量来抑制应激反应有很大的局限性，而且大剂量药物产生的心肌抑制和扩张血管作用容易引起血流动力学波动，对于某些患者甚至有加重心肌缺血的危险性，因此单纯依靠加深镇静深度减少应激反应作用有限，需要配合有效的镇痛才能获得较好的抑制效果。

阿片药物能有效地控制术中的应激反应，因为阿片类物质不仅能抑制应激引起的神经内分泌和自主反应，在非应激状态时也能刺激相应受体产生抑制作用，其另一个明显特征是通过钝化疼痛的感觉部分发挥镇痛作用，故阿片肽通过抑制生理反应、稳定紧张激动情绪抑制应激[16]。

α2肾上腺素受体激动剂——右美托咪定是一种新型镇静、镇痛、抑制交感活性的药物，其可作用于脑和脊髓α2受体抑制神经元放电，产生镇静镇痛、抑制交感神经活性的效应，具有神经保护作用，术中应用可抑制应激状态下交感神经的过度兴奋，显著降低血浆去甲肾上腺素的浓度，维持血流动力学稳定[17]。Sulaiman等[18]发现麻醉诱导前给予右美托咪定能有效地抑制插管引起的交感神经反射，对使用β受体阻滞剂的患者依然有效。

2.2硬膜外麻醉 硬膜外麻醉可完全阻断下腹部手术脐以下手术部位的伤害性信号向中枢的转导，从而抑制内分泌及代谢反应[19]，但对于上腹部或胸外科手术上腹部手术硬膜外阻滞虽然能够达到有效镇痛，但不能抑制手术刺激引起的血糖及皮质醇浓度的升高，其原因可能是硬膜外阻滞不能完全阻断来自上腹部、胸部的传入神经冲动，因而不能完全阻滞手术的应激反应[20]。

2.3硬膜外与全麻联合 上腹部手术时，硬膜外阻滞只能部分阻断手术刺激引起的伤害性信号向中枢的转导，因而麻醉效果不够满意。全麻只能抑制下丘脑对大脑皮质的投射系统或大脑皮质边缘系统，也不能有效阻断手术区域的伤害性刺激向中枢的传递，仅部分抑制迷走神经引起的应激反应。因此,将两种麻醉方式联合应用，可以取长补短以达到有效地抑制应激反应的效果。研究显示，硬膜外麻醉复合全麻(试验组)下行食管癌根治术，术后硬膜外麻醉镇痛与吗啡静脉镇痛(对照组)相比，镇痛效果更加完善、阿片类镇痛药物用量减少，试验组血浆儿茶酚胺水平比对照组低，但两组血浆皮质醇、促皮质激素释放激素水平无明显差异，虽然阻断伤害性刺激传入进而降低交感神经兴奋性，但心理应激、免疫功能等仍然发挥着调节细胞因子水平、激素分泌释放水平的作用[21]。在肾脏移植手术中，复合麻醉组术后血糖水平、胰岛素水平、稳态模型胰岛素抵抗指数评分均低于单纯全麻组，并且可降低术后并发症的发生率、缩短患者住院时间[22]。因此，硬膜外麻醉与全麻的复合应用可以有效地抑制手术应激反应，有利于患者术后转归。

3 小 结

应激反应可提高机体对内外环境的适应能力，是机体的一种重要防御机制，手术应激反应是外科手术引起的全身应激反应的一部分，在此过程中机体发生一系列神经内分泌、免疫、血流动力学的改变。尽管手术应激反应的剧烈程度和持续时间与外科刺激的大小有关，其他因素也能影响应激反应的波及范围和严重程度，但手术创伤导致严重的应激反应影响患者术后恢复及转归，因此加强术中应激反应的监测和调控十分必要。

[1] Winters JC.Surgical management of stress urinary incontinence:a rational approach to treatment selection[J].Can Urol Assoc J,2012,6(5):118-119.

[2] Han HJ,Choi SB,Kim WB,etal.Surgical stress response and clinical outcomes of single port laparoscopic cholecystectomy:prospective nonrandomized study[J].Am Surg,2012,78(4):485-491.

[3] Toda N,Nakanishi-Toda M.How mental stress affects endothelial function[J].Pflugers Arch,2011,462(6):779-794.

[4] Wieczorek M,Dunn AJ.Effect of subdiaphragmatic vagotomy on the noradrenergic and HPA axis activation induced by intraperitoneal interleukin-1 administration in rats[J].Brain Res,2006,1101(1):73-84.

[5] Girotti M,Donegan JJ,Morilak DA.Influence of hypothalamic IL-6/gp130 receptor signaling on the HPA axis response to chronic stress[J].Psychoneuroendocrino,2013,38(7):1158-1169.

[6] Ilies C,Ludwigs J,Gruenewald M,etal.The effect of posture and anaesthetic technique on the surgical pleth index[J].Anaesthesia,2012,67(5):508-513.

[7] Bonhomme V,Uutela K,Hans G,etal.Comparison of the surgical Pleth Index with haemodynamic variables to assess nociception-anti-nociception balance during general anaesthesia[J].Br J Anaesth,2011,106(1):101-111.

[8] Chen X,Thee C,Gruenewald M,etal.Comparison of surgical stress index-guided analgesia with standard clinical practice during routine general anesthesia:a pilot study[J].Anesthesiology,2010,112(5):1175-1183.

[9] Bergmann I,Gohner A,Crozier TA,etal.Surgical pleth index-guided remifentanil administration reduces remifentanil and propofol consumption and shortens recovery times in outpatient anaesthesia[J].Br J Anaesth,2013,110(4):622-628.

[10] Ahonen J,Jokela R,Uutela K,etal.Surgical stress index reflects surgical stress in gynaecological laparoscopic day-case surgery[J].Br J Anaesth,2007,98(4):456-461.

[11] Mustola S,Parkkari T,Uutela K,etal.Performance of Surgical Stress Index during Sevoflurane-Fentanyl and Isoflurane-Fentanyl Anesthesia[J].Anesthesiol Res Pract,2010,2010.

[12] Ilies C,Gruenewald M,Ludwiqs J,etal.Evaluation of the surgical stress index during spinal and general anaesthesia[J].Br J Anaesth,2010,105(4):533-537.

[13] Chen X,Thee C,Gruenewald M,etal.Correlation of surgical pleth index with stress hormones during propofol-remifentanil anaesthesia[J].Scientific World J,2012,2012:879158.

[14] Li SQ,Luo BR,Wang BG.Correlation of tip perfusion index with hemodynamics and catecholamines in patients undergoing general anesthesia[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2008,88(17):1177-1180.

[15] Yamazaki H,Nishiyama J,Suzuki T.Use of perfusion index from pulse oximetry to determine efficacy of stellate ganglion block[J].Local Reg Anesth,2012,5:9-14.

[16] Okuyama K,Wada K,Sakurada S,etal.The involvement of micro-opioid receptors in the central nervous system in the worsening of allergic airway inflammation by psychological stress in mice[J].Int Arch Allergy Immunol,2010,152(4):342-352.

[17] Park JW,Chung HW,Lee EJ,etal.Alpha2-Adrenergic agonists including xylazine and dexmedetomidine inhibit norepinephrine transporter function in SK-N-SH cells[J].Neurosci Lett,2013,541:184-189.

[18] Sulaiman S,Kathekeyan RB,Vakamudi M,etal.The effects of dexmedetomidine on attenuation of stress response to endotracheal intubation in patients undergoing elective off-pump coronary artery bypass grafting[J].Ann Card Anaesth,2012,15(1):39-43.

[19] Al Oweidi AS,Klesen J,Al-Mustafa MM,etal.The impact of long-lasting preemptive epidural analgesia before total hip replacement on the hormonal stress response.A prospective,randomized,double-blind study[J].Middle East J Anesthesiol,2010,20(5):679-684.

[20] Greisen J,Nielsen DV,Sloth E,etal.High thoracic epidural analgesia decreases stress hyperglycemia and insulin need in cardiac surgery patients[J].Acta Anaesthesiol Scand,2013,57(2):171-177.

[21] Yokoyama M,Itano Y,Katayama H,etal.The effects of continuous epidural anesthesia and analgesia on stress response and immune function in patients undergoing radical esophagectomy[J].Anesth Analg,2005,101(5):1521-1527.

[22] Hadimioglu N,Ulugol H,Akbas H,etal.Combination of epidural anesthesia and general anesthesia attenuates stress response to renal transplantation surgery[J].Transplant Proc,2012,44(10):2949-2954.