多巴胺在近视发生发展中的作用△

徐超立 吴建峰 毕宏生

多巴胺在近视发生发展中的作用△

徐超立 吴建峰 毕宏生

实验性近视；多巴胺；作用机制

多巴胺(dopamine,DA)是近视发生发展过程中一种重要的视网膜神经递质。在实验性近视模型眼视网膜中DA水平下降；向玻璃体内注射DA受体激动剂可以抑制实验性近视的发展，这种抑制作用是通过兴奋D2受体介导的。使用D2受体基因敲除小鼠模型的研究结果也支持多巴胺的减少与形觉剥夺性近视之间存在联系的观点。多巴胺能系统对近视的影响还与毒蕈碱和一氧化氮有密切的关系。局部视网膜形觉剥夺诱导相应位置视网膜DA改变以及视网膜多巴胺能无长突细胞的广泛分布，均提示DA能同时调控后极部和外周的眼球生长。本文就DA在近视发生发展中的作用及其可能机制进行综述。

[眼科新进展，2014，34(1)：86-90]

近视是世界范围内最常见的眼部异常之一，其发病机制也一直是眼科研究的重要课题。但是，目前对近视发病的确切机制仍不十分清楚。近年来，随着实验性近视动物模型的成功建立及研究方法的日益改进，特别是通过对实验性近视眼的形态结构、生理生化、病理改变及分子生物学等方面的研究，在一定程度上揭示了近视发生、发展的可能机制。其中，多巴胺作为一种主要的视网膜神经递质，人们对其在近视发病过程中的作用研究尤为广泛和深入。

1 实验性近视中视网膜多巴胺含量的变化

早在1989年Stone等[1]就在形觉剥夺新生小鸡视网膜中发现多巴胺含量下降，之后在形觉剥夺的1 a龄鸡[2]、树鼩[3]和豚鼠[4]中都曾发现视网膜多巴胺的减少。3,4-二羟基苯乙酸(3,4-Dihydroxyphenylacetic acid,DOPAC)是视网膜多巴胺释放的一个重要的标志物，Stone等[5]使用半视野散射镜片对小鸡眼球一半视野进行形觉剥夺，发现只有形觉剥夺区域出现过度生长，并且只有在形觉剥夺的视网膜区域DOPAC水平下降，与多巴胺释放和眼球轴向生长呈负相关的假设一致。但是，Guo等[6]在配戴+10 D 透镜的小鸡视网膜上检测到DOPAC的增加，而Ohngemach等[7]和Boelen等[8]在戴+7 D透镜和+10 D 透镜的动物模型眼分别发现DOPAC释放减少。Ohngemach等[7]提出，多巴胺释放量可能与视网膜图像对比度有关，如果图像对比度因为离焦或配戴散射镜片而下降，多巴胺释放也将随之减少。

多巴胺在人类可能也参与了眼球生长控制。Chen等[9]利用多焦视网膜电图，发现近视眼的相应潜伏期低于正视眼，并推断这种变化并不是由视网膜解剖差异导致，而是其功能差异使然，多巴胺水平降低可能是多焦视网膜电图改变的原因之一。

2 关于多巴胺受体激动剂和神经毒素作用的研究

由于观察到在近视过程中视网膜多巴胺含量减少，研究者们设想多巴胺受体激动剂可能能够预防和治疗近视。Stone等[1]发现在小鸡结膜下注射非特异性多巴胺受体激动剂阿朴吗啡(apomorphine,APO)可对剥夺近视有剂量依赖性的抑制作用，最终可在250 ng时完全抑制其发展。其他研究者使用玻璃体内注射APO或ADTN(另一种非特异性多巴胺受体激动剂)也证实了非选择性多巴胺受体激动剂对形觉剥夺性近视(form deprivation myopia,FDM)的抑制作用。事实上，应用多巴胺本身也可以抑制近视发展：Mao等[10]给予形觉剥夺豚鼠腹腔注射多巴胺的前体左旋多巴，检测到视网膜多巴胺水平升高和FDM被抑制。APO甚至对透镜诱导性近视(lens induced myopia,LIM)也有抑制作用[11-12]，这提示多巴胺在两类实验性近视的发展中都扮演重要角色。总之，多巴胺受体激动剂可能有效地抑制实验性近视，但由于多巴胺在除视网膜外的其他组织也参与多种生理过程，因此，在确定多巴胺受体激动剂能否成为抗近视药物之前，还必须明确其潜在的副作用。

FDM不仅可以被多巴胺受体激动剂抑制，还可被一种能阻断视网膜多巴胺通路、降低多巴胺水平的神经毒素—6-羟多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)所抑制；在LIM模型，当透镜度数增加时6-OHDA也有一定的抑制效应[13-14]。但是，神经毒素对近视的作用可能十分复杂，其特异性还不能完全确定。例如，6-OHDA甚至可诱发鹌鹑产生近视[15]。使用利血平降低正常小鸡视网膜多巴胺水平对其眼轴和屈光状态没有影响，但在FDM和LIM小鸡则起到抑制作用，这可能是因为利血平对视网膜多巴胺的耗损不彻底，Ohngemach等[7]研究认为没有完全耗尽的视网膜多巴胺可能会大大提高多巴胺受体的灵敏度或数量。

3 多巴胺D1和D2受体机制

多巴胺通过两个受体家族发挥作用：D1类受体(包括D1和D5)可激活腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)，继而增加第二信使环磷腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)；D2类受体(包括D2、D3、D4)可抑制AC活性，减少cAMP。多巴胺各受体家族存在于许多脊椎动物的视网膜或其他神经系统。D1类受体广泛存在于双极细胞、水平细胞、无长突细胞和神经节细胞[16]；D2类受体主要存在于视网膜感光细胞、视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)细胞和无长突细胞[17]。

大量实验证据表明多巴胺受体激动剂在FDM和LIM中的抑制作用是通过激活D2受体介导的。APO对D2受体的亲和力是D1受体的22倍[18]，低剂量的APO优先刺激D2受体从而抑制近视发展。此外，一种特异性D2受体激动剂喹吡罗也可抑制FDM和LIM[19]，而特异性D1受体激动剂SKF-38393就没有这种效应[11]。有研究也证实D2受体参与了对近视的抑制作用，如D2受体拮抗剂氟哌啶醇、螺哌隆都能抑制APO的抗近视效应，而D1受体拮抗剂SCH23390却不能[20，11]。在诱导小鸡FDM的过程中，每天130 min的正常视觉间歇期可以减少95%FDM的发生[21]，当配戴散射镜片时每天中断3 h，并在散射镜片移除之前注射选择性D2受体拮抗剂可以完全抑制正常视觉在近视发展中的保护作用[19]；使用选择性D2受体拮抗剂对正常眼球的生长并没有影响。以上研究均提示：即使在形觉剥夺依然存在的情况下，增加对多巴胺D2受体的刺激仍然可以抑制FDM。

也有研究取得了与前述不同的结果：应用非选择性多巴胺受体拮抗剂甲基麦角新碱并不影响FDM；100～400 μg D2受体拮抗剂沙丁胺醇可上调视网膜多巴胺的水平并可以增强FDM[22]；20 μg D1受体拮抗剂SCH23390可以抑制FDM的发展，因此D1受体可能也参与了调控眼球生长的信号级联反应。此外，在视觉控制眼球生长的过程中可能存在潜在的D1和D2间的交互系统，Jiang等[23]认为D1和D2受体激活之间的平衡对眼球正视化至关重要，他们发现，SKF38393激活D1受体可以抑制白化豚鼠的自发性近视，而喹吡罗激活D2受体却促进了近视的发展；APO的作用则呈现一种双相剂量反应曲线：在低剂量，APO可能优先刺激D2受体和D2自受体从而促进近视发展，在高剂量时反而抑制近视。这些研究结果表明，在白化豚鼠激活D1受体可以降低自发近视发展，D2受体的激活则似乎可以促进其发展；研究者因此推测多巴胺两种受体的激活必须平衡才可以确保眼球正常的轴向生长，如果D2受体比D1受体接受更多刺激将促进自发性近视发展，这可能是因为多巴胺能无长突细胞D2自受体的激活抑制了多巴胺的释放。D1和D2受体同样具有影响实验性近视小鸡眼球生长的作用，Nickla等[11]发现D2受体拮抗剂螺哌隆和D1受体拮抗剂SCH-23390可以抑制正常视觉间歇期对近视的保护作用，但抑制并不完整，且眼轴长度的差异无统计学意义(P=0.17)；Nickla等[11]认为在没有视觉反馈的FDM中D2受体机制可能占主导地位，而在LIM中D1和D2受体机制均有参与。总之，多巴胺能系统在近视发展过程中体现出双向调节作用，但由于很难预测这种作用会产生何种结果，建立更详细的多巴胺能的剂量反应曲线将有助于解决这一问题。

4 多巴胺途径的作用位点

要改变眼球生长，视网膜信号必须到达巩膜。多巴胺主要是由视网膜内丛状层多巴胺能无长突细胞分泌的，从视网膜到玻璃体和脉络膜存在多巴胺浓度梯度；虽然某些无长突细胞接受多巴胺神经元突触传递，但绝大多数的视网膜细胞接受通过视网膜间隙扩散的多巴胺刺激。在小鸡，玻璃体、脉络膜和巩膜的多巴胺含量分别是视网膜含量的1/10、1/3和1/20；而且，在FDM诱导过程中脉络膜和巩膜的多巴胺水平并未发生改变，这提示应当有其他信号分子由视网膜向巩膜传递信息[7]。有研究发现，非特异性多巴胺受体激动剂ADTN可以逆转ZENK/Egr-1(一种在FDM和LIM诱导后40 min就有出现的转录因子)表达的下调[24-25]，考虑到ZENK表达迅速，且与眼球生长负相关，这一结果提示视网膜本身就是多巴胺作用的一个主要位点。

RPE可能是另一个多巴胺靶向位点。小鸡RPE细胞、视网膜神经上皮层和脉络膜至少表达D2和D4两个亚型的多巴胺受体，D2/3受体免疫反应广泛分布于整个视网膜和RPE[26]。Seko等[27]在有或无RPE共培养的两种情况下研究了APO对巩膜软骨细胞增殖的不同作用，结果发现高浓度(20×10-6mol·L-1)APO显著抑制RPE细胞对巩膜软骨细胞的生长刺激作用，但在没有RPE共培养的情况下APO对巩膜软骨细胞抑制作用极小。这提示APO可能通过降低RPE细胞多巴胺的分泌和释放来抑制巩膜软骨细胞的增殖。

5 基因敲除动物模型的研究

为进一步明确视网膜控制眼球正视化的机制和分析多巴胺的作用，近期的研究开始使用特定的基因突变小鼠模型。Zhou等[28]和An等[29]使用多巴胺D2受体基因敲除小鼠研究D2受体在屈光发育中的潜在作用，结果发现小鼠出生后早期的屈光状态比野生型小鼠更远视，但之后屈光状态恢复正常；其前房深度较短，但玻璃内深度和眼轴长度没有显著差异；D2受体基因失活可以抑制FDM的发展，并且抑制眼轴和玻璃体内长度的增加，这表明多巴胺D2受体的正常激活在小鼠FDM发展中非常重要。最近又有研究者敲除小鼠视网膜编码特定酪氨酸羟化酶的TH基因[30]，同野生型C57Bl/6小鼠相比，这种小鼠视网膜多巴胺的水平大幅降低；对这种小鼠模型使用D4受体特异激动剂PD168077和D1受体特异激动剂SKF38393后发现，在调节视力方面多巴胺D1受体发挥主要作用，而对比敏感度和光适应主要受D4受体调节，证实了视网膜多巴胺具有调节视力、对比敏感度、光适应的作用。这些特定的基因突变小鼠提供了非常有价值的动物模型，可用于深入研究多巴胺在眼球生长调节中的作用。

6 多巴胺与其他生物活性物质的相互作用

大量的实验[31]证据表明，多巴胺并不是唯一参与眼球生长调节的神经递质或调质。因此，有必要了解多巴胺与其他递质之间的交互作用。

目前的研究主要集中于多巴胺和毒蕈碱能通路以及一氧化氮(nitric oxide,NO)通路之间的关系。许多研究均发现在小鸡和哺乳动物使用非选择性毒蕈碱拮抗剂阿托品可以减少近视进展；胆碱能受体激动剂卡巴胆碱可以增强多巴胺刺激环磷腺苷酸合成的作用，并且这种效应是通过毒蕈碱受体介导的[32]；此外，Schwahn等[33]发现阿托品可以引起细胞贮存的多巴胺释放。以上研究仅证实毒蕈碱通路能够影响多巴胺的释放，另有研究指出多巴胺系统也可以上行调节毒蕈碱途径[34]。Arumugam等[34]检测了D2受体特异性拮抗剂螺哌隆对毒蕈碱拮抗剂的抑制作用，发现螺哌隆本身对小鸡FDM水平没有明显影响，但毒蕈碱拮抗剂MT-3(m4受体拮抗剂)却能显著地抑制实验性近视；螺哌隆和MT-3一起注射可以阻碍MT-3对实验性近视的抑制作用。研究者推测多巴胺能系统通过作用于毒蕈碱拮抗剂来抑制近视。对树鼩的研究也得到了类似的结果[35]。还有一项研究在散射镜诱导的近视小鸡使用间接拟胆碱的氟磷酸异丙酯(diisopropylfluorophosphate,DFP) 结合多巴胺拮抗剂[36]，发现螺哌隆可以降低DFP抑制近视的作用，再次证明多巴胺能系统能够上调毒蕈碱的作用。Schmid等[37]研究了APO和阿托品在LIM和FDM的联合作用，推测APO和阿托品作用于共同途径的不同位点，因为两者的联合效应并不比阿托品单独应用强。一些研究者监测阿托品和非特异性多巴胺受体激动剂ADTN对转录因子ZENK表达的影响，发现ZENK参与视觉控制眼球生长和近视发展的反馈机制，ZENK表达的变化在诱导(散射镜或负透镜)后30 min即被检测到；在诱导之前给予阿托品和ADTN，视网膜ZENK mRNA表达下调。因此，研究者认为毒蕈碱以及多巴胺能物质可以影响触发实验性近视的早期信号级联反应，两者可能在视觉控制眼球生长的信号级联反应的早期起作用。

有研究发现[38]，NO可能和多巴胺都介导抑制眼球轴向生长：D2受体激动剂喹吡罗可以预防FDM和LIM的发展，而一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)抑制剂可以阻止正透镜对眼球生长的抑制作用。另一项研究[39]发现NO发挥作用并不需要多巴胺D2受体做为中介。一般认为，NO可能是多巴胺介导眼球生长抑制级联反应的下游信号。

7 多巴胺与周边视网膜的作用

鉴于人类的中心视力优势，推测来自中央的视觉信号应该主导人类正视化。然而，黄斑中心凹只覆盖视野的一小部分，如果人类正视化也依赖局部视网膜巩膜信号通路，中心凹只能够控制很小面积的巩膜。因此，推测周边视网膜也扮演了重要角色，甚至已有证据表明，周边视觉可以改变中央屈光发展。有研究发现，如果只对幼猴眼周边形觉剥夺而中心视觉正常仍能造成中央近视的发生[40]；而对中央视网膜的消融却没有明显影响正视化，这表明中央视觉信号可能对正常屈光发展并非必须，也可能无法影响形觉剥夺对眼球生长的改变[41]。在小鸡眼球的研究发现，仅限于周边的形觉剥夺或光学离焦可以造成眼球形状明显不规则，眼球对离焦的补偿只发生在局部视网膜区域；但是，当中央正常视觉部分越来越小，中央屈光状态也开始发生改变。

考虑到周边视网膜在正视化中的影响，推测在外围应该也存在足够数量的视网膜神经细胞。研究发现恒河猴视网膜中大约有7500个多巴胺能无长突细胞，并且距中心凹3 mm处密度最大，达30～40 mm-2，中心凹和边缘则下降到10～20 mm-2。兔、鱼类和猴眼内多巴胺能细胞分布广泛但分枝稀疏，这表明其在各物种间的空间分布存在高度相似性。在鸡视网膜，多巴胺能无长突细胞被发现是均匀分布[42]或以31密度梯度分布于从中央到周边的视网膜[43]。这些细胞在视网膜合理均匀的覆盖使得视网膜可以在广泛的视觉区域中介导视觉，控制眼球生长。

8 小结

综上所述，大量研究显示视网膜多巴胺的减少与实验性近视发展之间存在联系，且多巴胺受体激动剂可以抑制实验性近视的发展。近年来，流行病学研究发现长时间户外活动可以减少孩子罹患近视的几率，并推测这种保护作用极有可能是通过增加多巴胺释放来介导的，因此，关于多巴胺的研究重新引起了人们关注。此外，多巴胺还具有明显的昼夜节律，并与近视诱导眼的昼夜生长改变有关。因此，未来有必要进一步明确多巴胺是通过何种机制影响眼球轴向生长的：(1)视网膜空间调谐—控制正视化反馈环路的输入端；(2)经由RPE多巴胺受体对其他生化信号进行控制；(3)多巴胺对巩膜成纤维细胞直接发挥作用。

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date：Jul 13,2013

National Natural Science Foundation of China(No:81173440);Shandong Science and Technology Development Plan Program(No:2011GGB14097);Medicine and Health Science and Technology Development Program of Shandong Province(No:2011HD014);University Innovation Program of Jinan(No:201102061)From theShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine(XU Chao-Li,WU Jian-Feng),Jinan250355,ShandongProvince,China;EyeInstituteofShandongTraditionalChineseMedicineUniversity,AffiliatedEyeHospitalofShandongTraditionalChineseMedicineUniversity(BI Hong-Sheng),Jinan250002,ShandongProvince,China

Role of dopamine in the development of myopia

XU Chao-Li,WU Jian-Feng,BI Hong-Sheng

experimental myopia;dopamine;mechanism

Dopamine (DA) is one of the retinal neurotransmitters involved in the development of myopia.Reduced retinal DA level was initially observed in experimental myopia.Intravitreal application of DA agonist can suppress the development of experimental myopia.This inhibitory effect is mediated by excited D2 receptors.The study of mouse models knocked out gene of D2 receptors supported the idea that there is an association between decreased DA level and FDM.A close interaction of dopaminergic system with muscarinergic system and nitric oxide was also found.In addition,the observation,which changes in dopamine level can be locally induced by local retinal deprivation and the wide spatial distribution of dopaminergic amacrine cells in the retina,is in line with the assumption that dopaminergic mechanisms control both central and peripheral eyeball growth.This paper reviews the role and possible mechanism of dopamine in the development of myopia.

徐超立，男，1989年3月出生，山东济宁人，在读硕士研究生。联系电话：13953168750；E-mail:chaolixu@126.com

AboutXUChao-Li:Male,born in March,1989.Master degree.Tel:13953168750;E-mail:chaolixu@126.com

2013-07-13

国家自然科学基金资助(编号：81173440);山东省科技发展计划项目(编号：2011GGB14097);山东省医药卫生科技发展计划项目(编号：2011HD014);济南市高校自主创新计划项目(编号：201102061)

250355 山东省济南市，山东中医药大学(徐超立，吴建峰)；250002 山东省济南市，山东中医药大学眼科研究所、山东中医药大学附属眼科医院(毕宏生)

毕宏生，E-mail:hongshengbi@126.com

徐超立,吴建峰,毕宏生.多巴胺在近视发生发展中的作用[J].眼科新进展,2014,34(1):86-90.

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10.13389/j.cnki.rao.2014.0024

修回日期：2013-09-04

本文编辑：付中静

Accepteddate:Sep 4,2013

Responsibleauthor:BI Hong-Sheng,E-mail:hongshengbi@126.com

[RecAdvOphthalmol，2014，34(1):86-90]