血液灌流联合机械通气救治大剂量氯氮平中毒19例疗效分析

叶兴文 喻秋平 杨蕙文 李力 罗洋 刘松

氯氮平于20世纪60年代中期试用于临床，我国于20世纪70年代中期开始将氯氮平应用于临床，是国内目前广泛应用的一种新型第2代抗精神病药。大剂量中毒患者的中枢神经、循环和呼吸系统由于受到抑制，病情危急且没有特效解毒剂，目前主要是建立和维持呼吸道通畅，及时催吐、洗胃和导泻，并给予对症支持疗法，治疗时间较长，并发症较多，死亡率较高。回顾性分析本院ICU科在2010年7月-2014年4月收治的19例大剂量氯氮平中毒患者，应用树脂吸附血液灌流联合机械通气治疗。经回顾性对比分析，发现血液灌流联合机械通气治疗大剂量氯氮平中毒疗效显著，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析本院ICU科在2010年7月-2014年4月收治的39例大剂量氯氮平中毒患者，所有患者均为自杀或精神病服药过量。纳入标准：（1）年 龄 15~81岁；（2）APACHEⅡ 评 分 >15分；（3） 患者是否行血液灌流，愿意签署知情同意书；（4）口服药物中毒；（5）临床表现：昏迷、低血压、低氧血症、呼吸抑制或呼吸衰竭等；（6）血液毒物检测结果确诊。其中男17例，女22例；年龄15~81岁，平均（38.41±12.23）岁。按照随机数字表法将所有患者分为血液灌流组19例和常规治疗组20例，两组患者的性别、年龄、服药量及临床表现等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 机械通气使用指征 （1）意识障碍；（2）呼吸频率>35~40次/min或<6~8次/min、呼吸节律异常或自主呼吸微弱或消失；（3）PaO2<50 mm Hg，尤其是吸氧后仍<50 mm Hg；（4）PaCO2进行性升高，pH进行性下降；（5）呼吸衰竭经常规治疗后效果不佳，有病情恶化趋势。

1.3 血液净化治疗指征 （1）摄入药量已达致死量，且估计已被吸收；（2）中毒症状严重，中枢抑制症状逐渐加深；（3）伴有严重水、电解质和酸碱平衡紊乱；（4）心、肾衰竭[1]。

1.4 治疗方法

1.4.1 常规治疗组 常规治疗组以机械通气和对症支持治疗为主，包括反复洗胃、灌肠、导泻、气管插管、机械通气、维持水电解质平衡、强心利尿、脏器保护和预防感染等对症支持治疗。低血压者扩容，必要时予多巴胺等药物升压；机械通气选用模式如IPPV、A/C、SIMV、B-iPAP 等，VT 5~15 mL/kg，f 10~20次/min，通气量6~10 L/min，FIO221%~60%，压力支持（PS）5~20 cm H2O，呼气末正压（PEEP）初始3~5 cm H2O，根据情况每60 min增加2~5 cm H2O（0.196~0.49 kPa），直至获得最佳PEEP，血氧饱和度>90%或动脉血氧分压>60 mm Hg（8.0 kPa），维持气道平台压<30 cm H2O。

1.4.2 血液灌流组 血液灌流组在常规治疗组的基础上加用树脂吸附血液灌流。除上述常规治疗外，于入院6 h内行床边血液灌流。采用德国贝朗公司生产的Diapact CRRT机器进行血液灌流治疗，应用珠海健帆生物科技有限公司生产的HA230中毒专用一次性树脂血液灌流器。常规腹股沟区消毒铺无菌洞巾，穿刺股静脉，植入11.5 F双腔血液透析导管，分别连接接好动静脉管路和灌流器，建立血液通路[2]。采用低分子肝素抗凝，首剂为60~80 IU/kg，在治疗前20~30 min静脉注射，无需追加剂量。泵速为150~200 mL/min。灌流时间2~2.5 h，依据病情及血液毒物检测结果于第24、48 h再行血液灌流治疗。

1.5 观察指标 观察血液灌流治疗前后检测血液药物浓度的变化，记录两组患者昏迷持续时间、机械通气时间、升压药使用时间、住院时间和病死率。

1.6 统计学处理 采用SPSS 11.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血液灌流治疗前后血液药物浓度变化的比较 与血液灌流前比较，血液灌流后的血浆氯氮平浓度、血浆N-去甲基氯氮平浓度均明显下降，差异有统计学意义（P<0.05），且与血液灌流次数相关，血液灌流次数越多血浆氯氮平、N-去甲基氯氮平浓度下降越快，见表1。

2.2 两组恢复清醒时间、机械通气时间、升压药使用时间、住院时间及病死情况的比较 血液灌流组的恢复清醒时间、机械通气时间、升压药使用时间及住院时间均明显短于常规治疗组，差异均有统计学意义（P<0.05），而常规治疗组死亡1例，于入院第4天内死于严重肺水肿；血液灌流组无死亡病例，两组病死率无明显差异（P>0.05），见表2。

表1 血液灌流治疗前后血液药物浓度变化的比较（±s） ng/mL

表1 血液灌流治疗前后血液药物浓度变化的比较（±s） ng/mL

血浆N-去甲基氯氮平浓度次数 血浆氯氮平浓度治疗前 治疗后 治疗前 治疗后血液灌流组第1次（n=8） 3361.37±1198 2169.60±1041 3269.28±1267 2159.30±1106血液灌流组第2次（n=6） 2037.16±1142 1193.80±987 2364.21±1021 1169.10±992血液灌流组第3次（n=5） 1498.32±895 698.20±365 1325.16±941 701.60±346

表2 两组恢复清醒时间、机械通气时间、升压药使用时间、住院时间及病死情况的比较

3 讨论

氯氮平系二苯二氮杂卓类新型抗精神病药，选择性D4亚型受体拮抗药，还阻断内5-羟色胺（5-HT2A）受体和多巴胺（DA）受体，而无锥体外系反应[3]。其化学名称为：8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5H-二苯并[b，e]二氮杂卓[1，4]。治疗剂量的氯氮平不良反应主要表现有：（1）头晕、无力、嗜睡、多汗、流涎、恶心、呕吐、口干、便秘、体位性低血压、心动过速；（2）常见食欲增加和体重增加；（3）可引起心电图异常改变及脑电图改变或癫痫发作；（4）可引起血糖升高；（5）严重不良反应为粒细胞缺乏症及继发性感染。

本研究中主要讨论氯氮平重度中毒，常规组病死率5%，灌流组病死率0。常规治疗应反复洗胃、灌肠、导泻24 h。一般认为，吞服毒物约6 h后，毒物已经进入小肠。早期消化道反复清洗、导泻，可以不断地将胃皱襞中残留及血中新弥散至胃内的毒物以及肠肝循环的毒物最大限度地清除[4]。有报道称，氯氮平中毒主要表现为中枢神经、循环和呼吸系统的抑制，中毒的死亡率为12%，中毒症状：包括谵妄、昏迷、心动过速、低血压、呼吸抑制或衰竭、唾液分泌过多，也有发生癫痫的报道等[5]。氯氮平为非水溶性有机化合物，分子量为326.83，蛋白结合率高达92%~95%，体内分布容量大，Vd为5~7 L/kg[6]。因此有的患者虽经彻底洗胃，病情仍会继续恶化，这与脂肪组织内毒物持续释放入血有关[7]。血液灌流吸附是一种新的血液净化技术，通过体外循环技术将患者的血液经过管道引向灌流器，血液经过灌流器时受到吸附剂或其他生物材料（活性炭或离子交换树脂）的作用而得到净化或生化处理，净化后血液再经管道返回患者体内[8]。血液灌流能直接清除血液中的毒物，降低血液和组织的毒物浓度，防止体内主要器官对毒物的继续摄取，并可使毒物在体内重新分布，血液灌流对氯氮平的排除率为30.98%[9]。过去多采用活性炭灌流器，吸附选择性弱，且发生发热及血小板减少等并发症的几率较大。本研究所用HA230型树脂灌流器应用的吸附剂是中性大孔吸附树脂，是苯乙烯/二依稀苯聚合物，主要通过分子间的范德华力的作用，对于疏水、亲脂基团或带有苯环等环状结构的物质具有极强的吸附能力。容器材质为聚碳酸酯及其他无毒材料，主要有以下几方面优点：（1）吸附容量大（吸附比表面积为1056 m2/g）；（2）吸附速度快；（3）生物相容性好；（4）相对特异的吸附性能；（5）无热源。最突出的特点是吸附特异性强，对蛋白质结合紧密的毒物或脂溶性高的毒物有较强的吸附力，故特别适用于氯氮平中毒的救治。如果氯氮平中毒合并低血压也不要延误灌流，而应在灌流前灌流中补液，必要时使用血管活性药物维持血压，继续行血液灌流治疗[10]。

血液灌流组治疗中未发生血尿、寒战、发热、血小板减少、出血、栓塞等情况。氯氮平口服吸收后达峰时间个体差异较大，快者小于1.5 h，慢者约3~ 6 h，半衰期为9 h（3.6~14.3 h），而去甲氯氮平血药浓度高于氯氮平血药浓度，可能与去甲氯氮平的代谢异常有关[11]。去甲氯氮平是氯氮平的活性代谢产物，较氯氮平更稳定，对造血细胞毒性更大[12]。血浆氯氮平、N-去甲基氯氮平有效治疗浓度为300~800 ng/mL，中毒>1000 ng/mL。血液灌流组中血浆氯氮平、N-去甲基氯氮平治疗后浓度均明显下降，且与血液灌流次数相关，血液灌流次数越多血浆氯氮平、N-去甲基氯氮平浓度下降越快。研究认为，中毒后6 h内选择血液灌流治疗疗效最佳；血液灌流能直接清除脂溶性或水溶性物质，以及易与蛋白结合的物质，血液灌流2 h吸附剂表面接近饱和，血浆清除率降低，有些中毒量大的患者，需要多次血液灌流[13]。然而由于毒物在体内动态重新分布，24 h后仍是昏迷者应积极行多次血液灌流。同时积极有效的呼吸支持在重度氯氮平中毒的救治中亦至关重要，不仅能为缓解缺氧，为抢救赢得时间，且特别有利于肺水肿的治疗。氯氮平部分激动毒簟碱M4受体，增加唾液分泌。觉醒时吞咽功能正常，昏迷状态下，唾液蓄积口腔流出口角则流涎，流入气管则呛咳或引起气道不畅[14]，引起缺氧、呼吸困难、坠入性肺炎。常规组机械通气采用容量控制/辅助模式，目的是缓解缺氧和/或二氧化碳潴留，单纯容量控制/辅助模式下气道及肺泡内压力不稳定，不能有效地减少肺泡渗出而控制肺水肿，灌流组采用SIMV模式，SIMV模式是自主呼吸频率和潮气量由患者控制，间隔一定的时间（可调）进行同步IPPV。同时给予呼气末正压（PEEP）及压力支持（PS）使肺泡内压增加，促进水分由肺泡区向间质区移动，促进肺泡液和间质液回流入血管内。减少气压伤及人机拮抗的发生，故SIMV模式较适用于氯氮平中毒致严重肺水肿发生患者的治疗。

综上所述，血液灌流对于急性中毒的治疗，能显著提高救治成功率，降低死亡率和并发症发生率，尤其对无特效解毒药物的毒物中毒[15]。氯氮平中毒后应做到“三早一防”：（1）早期洗胃、灌肠、导泻，及时清除胃肠内未被吸收、溶解的药物；（2）早期并多次血液灌流：通过树脂吸附，将已吸收入血的药物彻底清除出体出内；（3）早期机械通气：氯氮平中毒患者易并发急性肺水肿、呼吸衰竭，早期机械通气维持生命体征稳定非常重要；（4）预防自杀的再次发生：氯氮平中毒在积极救治的后期，待患者意识清楚后，监测氯氮平药物浓度，使其在有效的作用范围内，并重视患者心理疏导，防止自杀的再次发生，因为此类患者多为有自杀倾向的患者。因此血液灌流联合机械通气治疗大剂量氯氮平中毒，能显著提高患者的救治成功率，值得临床推广。

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