羟乙基淀粉的不良反应

赵凡,张维程

(广州军区武汉总医院药剂科,武汉 430070)

羟乙基淀粉的不良反应

赵凡,张维程

(广州军区武汉总医院药剂科,武汉 430070)

羟乙基淀粉作为血浆代用品因其价格低廉被临床广泛应用。近年来,随着研究的深入,针对其肾毒性、过敏性休克、药物皮疹、水肿等不良反应的担忧与争论始终没有停止。笔者通过参阅国内外相关报道文献,对羟乙基淀粉不良反应及其相关因素研究进展做一综述,以供临床参考。

羟乙基淀粉;不良反应;肾损伤;变态反应

羟乙基淀粉(hydroxythyl starch,HES)为一种主要用于治疗和预防血容量不足的血容量扩张药,临床上还用于急性等容性血液稀释、各种休克和有效循环血量减少所致的心脑血管疾病。本品以玉米或土豆淀粉中的支链淀粉为原料,经过适度的水解、糊化、羟乙基化并经进一步加工精制而成[1],其结构近似于糖原,由于其变态反应发生率远低于右旋糖酐等其他血浆代用品,又无生物制品感染肝炎的威胁,且费用低廉,被视为目前最佳的血浆代用品之一而广泛应用于临床。近年来,关于HES引起的不良反应事件时有报道,但尚未引起足够的重视。2013年6月24日,美国食品药品管理局发布声明指出,由于HES可增加死亡率和出血风险并造成严重的肾脏损伤,美国食品药品管理局将对HES发出黑框警告[2],这一事件引起了医药界对于HES安全性问题的讨论。HES在我国的临床使用情况非常普遍,特别在重症监护病房(intensive care unit,ICU)、麻醉科以及急诊科使用尤为频繁。大部分临床医生认为HES“效果很好”“未见不良反应”,这与近年来文献报道的HES各种不利结果迥异。笔者通过中国知网数字图书馆遴选近年来国内外报道的HES所致不良反应进行分析整理,以供临床合理用药参考。

1 不良反应

1.1 肾损伤 在所报道的不良反应事件中,静脉滴注HES所致的肾损伤发生率占首位,其中在老年病患者尤为突出。笔者共收集HES引起的肾脏损伤病例178例,专题报道15篇,患者年龄16～89岁,＞60岁者占总病例数77%,肾损伤发生率呈现随着年龄增长而增大的趋势。HES静脉滴注2～14 d出现急性肾衰竭迹象,临床表现为急剧尿量减少或无尿,且呈逐渐加剧趋势,尿量减少前可能有恶心、呕吐、头痛症状,相当一部分病例的肾衰竭是不可逆的；尿沉渣检查,均有多少不等的红细胞、白细胞、上皮细胞和颗粒管型,尿蛋白定量增加,血液化验检查尿素氮、肌酐显著升高。李鹤英等[3]报道13例因使用HES导致急性肾衰竭,其中高血压并发冠心病3例,高血压并发高脂血症6例,高血压并发脑梗死3例,慢性肾炎1例。患者在使用HES前均为一般高血压、冠心病或轻度脑梗死或较轻的慢性肾炎症状,每日一次静脉滴注HES 500 mL,持续7～15 d,其他配药均无肾毒性。有8例用药7 d后开始出现少尿,尿量＜400mL·d-1；5例用药10 d后出现尿少,渐至尿闭,面部、下肢水肿,恶心、厌食,血肌酐740.5～1 640μmol·L-1,住院期间8例患者死亡,5例因经济原因不能坚持治疗自动出院。13例患者原本只有轻微的心、脑血管疾病或一般慢性肾炎,多数患者肾功能良好,但使用HES后,在7～10 d内分别出现尿少甚至尿闭,通过患者的临床表现及部分肾病理结果,确诊为HES导致的急性肾衰竭。

MYBURGH等[4]对7 000例重症监护室患者按1∶1的比例进行随机分配,这些患者分别接受0.9%氯化钠注射液和6%HES(130/0.4)进行全程液体复苏,直至患者转出ICU、死亡或接受随机治疗后90 d。结果显示,对于接受复苏治疗的ICU患者,6%HES (130/0.4)或0.9%氯化钠注射液在患者90 d病死率方面差异无统计学意义。但是,通过HES进行复苏治疗的患者接受肾脏替代治疗的概率更大。2013年2月20日发表于国际权威杂志《美国医学会杂志》(JAMA)第7期在线版的文献显示,与其他复苏液相比,静脉滴注HES与死亡率下降没有关系,HES与死亡及急性肾损伤风险的显著增加有关。由于有严重的安全顾虑,因此不应该在临床上使用HES进行急性扩容复苏[5]。

HES为葡萄糖聚合物,主要通过肾途径消除,血浆半衰期较长,24 h体内存留达50%,连续使用可在体内积蓄,分子聚集阻塞肾小管而引起肾小管内渗透压增高,致使肾小管坏死；而管腔内压升高,抵消了肾小球的滤过压,使肾小球滤过率降低,从而导致少尿、无尿、蛋白尿,尿中红细胞、白细胞、颗粒管型等,出现急性肾衰竭[6]。

1.2 变态反应 朱金平等[7]报道1例男性患者静脉滴注HES约350 m L后出现面部潮红,呈痛苦状面容,伴随头晕、头疼、恶心、呕吐等症状,立即停药,给予抗过敏、抗休克、亚低温治疗仪治疗,患者病情逐渐好转直至稳定。王丽萍等[8]报道1例女性患者,因手术出血静脉滴注HES约50 mL时,血压突然下降至70/ 40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),即刻给予麻黄碱10 mg静脉注射,检查患者,发现胸前有大片红疹,血压继续下降至50/30 mmHg,立即停用HES,静脉注射麻黄碱15 mg、地塞米松10 mg,未见好转,患者呼吸急促,颜面、双上肢、胸前出现大片红疹,口唇外翻、声音嘶哑、结膜水肿。立即面罩加压给氧,给予苯海拉明25 mg、地塞米松10 mg、麻黄碱15 mg静脉注射,同时间羟胺20 mg、多巴胺40 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注维持血压,6 h后好转。

1.3 休克 过敏性休克是静脉滴注HES所致的另一严重不良反应。梁芝萍等[9]报道1例女性患者因孕足月、偶有腹痛入院治疗,静脉滴注HES 30 min后出现全身瘙痒,立即停用HES,肌内注射异丙嗪25 mg, 30 min后出现寒战、畏冷、四肢冰凉、胸闷、气促、呼吸困难、口唇发绀、面色苍白等过敏性休克症状。立即给予持续吸氧,皮下注射肾上腺素1 mg、地塞米松10 mg,30 min后生命体征逐渐恢复正常,病情稳定。姚桂莲等[10]报道1例女性患者静脉滴注HES 500 mL,输液1 min后,患者出现恶心、呼吸困难、胸闷、气憋、发绀,随后出现意识不清、失语,立即停药,抢救5 h后无效死亡。HES虽然没有抗原性,但已有用药后出现变态反应、休克甚至死亡的报道,临床应用特别是对于高敏体质的患者,必须高度重视,一旦发生变态反应,应立即停药,必要时给予抗组胺药物。

1.4 其他 HES可致顽固性眼睑水肿,水肿时间6个月～3年。王丙琼等[11]报道1例男性患者,由于手术过程中先后静脉滴注转化糖与HES导致混合,出现过敏症状。手术后为患者分别做两种药物皮试试验,均显示阴性。在不同时间分别给患者输入HES及转化糖各250 mL,未见过敏,将两种药物1∶1混合,肉眼观察无变化,皮试呈阳性,确诊为HES与转化糖混合导致的变态反应。

2 不良反应的防治

HES为澄清溶液,如出现絮状或沉淀应停止使用。瓶盖开启后应立即使用,一次用完,未用完的药液应丢弃,不可储存再用。使用HES时应补充充足的液体,定期监测肾功能和液体平衡,密切监测血清电解质平衡。HES应避免与其他药物混和,如果在特定情况下需要与其他药物混和,要注意相容性,HES与盐酸万古霉素[12]、头孢唑林混用时会发生配伍变化,不能混用；与氨基苷类药物合用会增加肾毒性[13],不宜合并用药。

HES是一种肾毒性药物,严重肾功能不全者应禁用,高血压、糖尿病、心功能不全者应慎用。＞60岁老年患者使用HES必须先查尿常规、肾功能,正常者方可使用,连续使用不能超过10 d,且在临床应用中应密切关注尿量变化,一旦出现少尿应立即停药,并给予相应的处理。液体负荷过量、接受透析治疗、脑出血、严重高钠或高氯血症患者应禁用,体外循环的开胸手术患者应避免使用,严重肝病或凝血功能紊乱的患者应慎用,有肝病史者用药时应监测肝功能。对于过敏体质者用药应高度重视,出现变态反应立即处理,以保证用药安全。

[1] 袁洪雨,董旭.血浆代用品的临床应用与研究进展[J].齐鲁药事,2010,29(1):30-33.

[2] FDA.Hydroxyethyl starch solutions:FDA safety communication-boxed warning on increased mortality and severe renal injury and risk of bleeding[EB/OL].[2013-06-24]. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm358349.htm.

[3] 李鹤英,张虹,曹维莉,等.羟乙基淀粉导致急性肾功能衰竭13例分析[J].临床荟萃,2004,19(16):58.

[4] MYBURGH J A,FINFER S,BELLOMO R,et al.Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care[J].N Engl JMed,2012,367(20):1901-1911.

[5] ZARYCHANSKIR,ABOU-SETTA AM,TURGEONA F,et al.Association of hydroxyethyl starch administration with mortality and acute kidney injury in critically ill patients requiring volume resuscitation:a systematic review and meta-analysis[J].JAMA,2013,309(7):678-688.

[6] 肖玲.706代血浆致急性肾衰竭10例临床分析[J].临床荟萃,2001,16(24):20.

[7] 朱金平,费燕.羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液致不良反应1例分析[J].中国误诊学杂志,2011,11(9): 146.

[8] 王丽萍,达长兰.羟乙基淀粉代血浆致变态反应1例[J].中国社区医师,2009,11(23):30.

[9] 梁芝萍,邢诺.中分子羟乙基淀粉130/0.4致过敏性休克1例[J].华北国防医药,2009,21(4):32.

[10] 姚桂莲,刘健,王淑翠.羟乙基淀粉致过敏性休克死亡[J].药物不良反应杂志,2006,8(3):59-60.

[11] 王丙琼,娄宝珍.羟乙基淀粉与转化糖混合致变态反应1例分析[J].中国误诊学杂志,2009,9(30):241.

[12] 钟倩.羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液与盐酸万古霉素存在配伍禁忌[J].中国医药指南,2013,11(10):571.

[13] 张象麟.药物临床信息参考[M].成都:四川科学技术出版社,2004:667.

DOI 10.3870/yydb.2014.05.043

R973.5;R969.3

A

1004-0781(2014)05-0686-03

2013-08-28

2013-10-22

赵凡(1983-),男,湖北武汉人,主管药师,学士,研究方向:医院药学服务。电话:(0)15971485397,E-mail:zhaofan928@126.com。