1例难治性颅内感染患者的药学监护

曾嵘,陆奇志

(广西壮族自治区江滨医院药剂科,南宁 530021)

1例难治性颅内感染患者的药学监护

曾嵘,陆奇志

(广西壮族自治区江滨医院药剂科,南宁 530021)

目的 探讨临床药师参与难治性颅内感染患者会诊和药学监护。方法临床药师参与患者会诊,从药物的选择、给药剂量、给药途径、疗程以及不良反应监测等方面,为患者制定个体化给药方案,提出药学监护要点,并进行分析总结。结果经过临床药师与临床医师的共同努力,调整抗菌药物给药方案,患者病情逐渐得到控制,成功治愈颅内感染。结论临床药师参与颅内感染患者的会诊与治疗,可减少或避免药品不良反应的发生,提高药物治疗效果。

临床药师;感染,颅内;药学监护

手术部位感染是外科手术后严重并发症之一,尤其是颅内感染与围手术期死亡率直接相关,严重影响患者的预后。血-脑脊液屏障的存在,能阻止约95%的药物进入脑组织[1],是治疗许多中枢神经系统感染的瓶颈之一,且脑脊液病原学培养阳性率低,大多数抗感染治疗属经验治疗,因此如何选择正确有效的抗菌药物是广大医师及临床药师所面临的困惑。现将临床药师参与1例颈椎椎体融合手术后发生颅内感染病例的抗感染药学服务过程介绍如下,旨在为临床抗感染制定个体化用药方案治疗提供参考。

1 病例概况

患者,男,41岁。因“颈髓损伤手术后10 d”于2012年12月26日入院。患者自诉于2012年12月10日被车撞倒,当即感颈部疼痛,伴四肢活动、大小便障碍,急送当地医院,诊断为寰椎左侧横突骨折、第5颈椎棘突骨折,并于2012年12月16日行颈2～6椎骨后路全椎板减压钉棒系统内固定植骨融合术治疗,手术后予预防感染(具体不详)、营养神经、脱水、对症等治疗,一般情况可。手术后第8天(12月24日)予术口间断拆线后出现术口区有脑脊液漏出,当时未予特殊处理。2012年12月26日患者为行进一步康复治疗来我院,收入骨伤康复科。2012年12月29日患者出现高热39.5℃,当时医师考虑不排除出现颅内感染,先后予头孢他啶3.0 g,q12h,哌拉西林/舒巴坦3.0 g,q6h,治疗48 h后,仍有高热,2012年12月31日转入神经外科进一步治疗。转入时体检:体温39.4℃,脉搏90次·min-1,呼吸22次·min-1,血压135/ 82 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),神志清晰,对答切题。后颈部可见约10 cm长手术瘢痕,约1 cm切口愈合不佳,可见脑脊液流出。骶尾部可见约3 cm×3 cm压疮皮肤破损,有轻度渗出,局部可见直径约10 cm皮肤潮红。双手麻木,伸展无力。双侧T4平面(乳头平面)感觉减退,T10平面(脐)及其以下感觉消失。双上肢腱反射(+),双下肢腱反射未引出,双侧病理征(-),脑膜刺激征(-),带入尿管,大小便失禁。转入诊断:①脑脊液漏并发感染；②C5脊髓不完全损伤(ASIA B级)；③C2～C6椎体融合手术后；④骶尾部褥疮。

转入神经外科后,当日即对原手术口脑脊液渗漏处予以清创缝合,并行腰穿留取脑脊液,检查示:外观灰白色混浊,有沉淀,Pandy试验(+),白细胞计数2.4× 109·L-1,中性粒细胞比例0.820,葡萄糖2.93 mmol·L-1,氯化物103.7 mmol·L-1,蛋白定量1 471 mg·L-1；血常规:白细胞计数7.9×109·L-1,中性粒细胞比例0.826。医师考虑颅内感染诊断成立,继续给予转入前的抗感染方案哌拉西林/舒巴坦(2∶1)3.0 g,q6h,静脉滴注。2013年1月1日(转入第2天)予行腰大池引流术,并加用庆大霉素0.8万U鞘内注射,qd,联合抗感染。经过以上治疗72 h后,复查脑脊液外观较前稍澄清,白细胞计数逐渐下降,至1月4日脑脊液白细胞数已降至3.75×108·L-1；脑脊液隐球菌、抗酸杆菌涂片,细菌真菌培养均(-)；复查血常规:白细胞计数6.6×109·L-1,中性粒细胞比例0.616,但患者仍有高热,体温39～40℃,主管医师考虑颅内感染控制欠佳,于2013年1月5日请临床药师会诊,制定抗感染治疗方案,并进行相关用药指导。

2 治疗经过与药学监护

2.1 主要药物治疗经过 2013年1月5日:临床药师应邀会诊,患者诉头痛,以夜间明显。体检:体温39.5℃,脑膜刺激征(-),骶尾部褥疮无明显渗出及红肿。后颈部伤口敷料干燥,未见明显脑脊液流出。会诊建议:①停用庆大霉素。哌拉西林/舒巴坦继续原方案使用。②加用万古霉素1.0 g,q12h,静脉滴注,联合万古霉素10 mg,q12h,鞘内注射(药液从腰大池引流管注入,每次操作结束后夹闭引流管3 h)。

2013年1月7日:患者精神较差,夜间头痛明显。加用万古霉素已48 h,体温仍高达39℃,复查血常规:白细胞7.0×109·L-1,中性粒细胞比例0.751；脑脊液检查:葡萄糖2.33 mmol·L-1,氯化物100.6 mmol·L-1,蛋白定量873 mg·L-1,白细胞计数5.6×109·L-1,脑脊液病原学涂片、培养(-)。临床药师第2次会诊建议:①停用哌拉西林/舒巴坦；万古霉素继续原方案使用；②加用美罗培南1.0 g,q8h,静脉滴注。

2013年1月11日:加用美罗培南以来,患者的体温较前明显下降,主要以夜间中低热为主,不需退热处理,体温可自行下降至正常,复查血常规:白细胞计数7.9×109·L-1,中性粒细胞比例0.734；脑脊液检查:葡萄糖3.29 mmol·L-1,氯化物104 mmol·L-1,蛋白定量628 mg·L-1,白细胞计数5.0×109·L-1；脑脊液病原学涂片、培养(-)；细菌内毒素:161 EU·L-1。临床药师第3次会诊建议:停用万古霉素；美罗培南仍按原方案使用。

2013年1月16日:至今日已使用美罗培南10 d,近2 d患者均出现超高热,体温最高42℃,头痛明显,血常规:白细胞计数14.8×109·L-1,中性粒细胞比例0.872；脑脊液:葡萄糖1.92 mmol·L-1,氯化物118 mmol·L-1,蛋白定量693 mg·L-1,白细胞计数1.7×109·L-1；脑脊液病原学涂片、培养(-)。后颈部伤口及骶尾部褥疮已愈合,予拔除腰大池引流管。临床药师第4次会诊建议:停用美罗培南；予头孢哌酮/舒巴坦3.0 g,q6h,静脉滴注；加莫西沙星注射液0.4 g,qd,静脉滴注。

2013年1月18日:患者体温较前明显下降,最高不超过37.8℃,头痛明显减轻。

2013年1月23日:患者已无发热、无头痛,血常规白细胞计数6.3×109·L-1,中性粒细胞比例0.782；脑脊液:葡萄糖1.95 mmol·L-1,氯化物112.5 mmol·L-1,蛋白定量662 mg·L-1,白细胞7× 106·L-1；细菌内毒素:11 EU·L-1。2013年1月16日留取的脑脊液培养2013年1月23日回报示:嗜麦芽窄食单胞菌,对左氧氟沙星、米诺环素敏感；对头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林克拉维酸中介；其余抗菌药物均耐药。患者颅内感染控制良好,转骨伤康复科继续治疗,临床药师建议:转科后继续原抗感染方案治疗,适时行脑脊液生化常规及病原学检查,若患者病情稳定,上述两联方案使用满2周后可先停用头孢哌酮/舒巴坦,莫西沙星注射液继续再使用2周后可考虑停用抗菌药物。骨伤康复科按照临床药师建议执行,2013年1月30日停用头孢哌酮/舒巴坦,继续使用莫西沙星。至2月13日患者体温、血常规及脑脊液检查、内毒素均正常,颅内感染已完全控制,停用莫西沙星。

2.2 药学监护

2.2.1 选用万古霉素原因分析 患者前期使用哌拉西林/舒巴坦静脉滴注及庆大霉素鞘内注射后,脑脊液外观较前稍澄清,细胞数较前下降,但仍有持续高热,临床药师会诊考虑颅内感染治疗有一定效果,但仍未能完全控制。主要原因可能为原抗感染方案未能完全覆盖致病菌。因患者为颈椎椎体融合手术后发生脑脊液漏而导致的颅内感染,最常见病原菌为葡萄球菌属细菌,其次为肠杆菌科细菌等。颅脑手术后颅内感染耐药葡萄球菌检出率呈逐年增加趋势,尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性的表皮葡萄球菌[2],其对常用抗菌药物均高度耐药,但对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺仍保持高度敏感性[3]。因此建议停用庆大霉素,给予万古霉素静脉滴注加鞘内注射联合哌拉西林/舒巴坦治疗。

2.2.2 选用美罗培南原因分析 万古霉素针联合哌拉西林/舒巴坦治疗48 h后,患者仍有高热,复查脑脊液示外观较前变混浊且白细胞数明显上升,评估患者颅内感染较前加重。由于万古霉素静脉滴注加鞘内注射是治疗革兰阳性球菌引起的颅内感染最为强力有效的治疗方案之一,但该方案治疗效果不佳,则考虑可能存在对哌拉西林/舒巴坦不敏感的革兰阴性杆菌的感染,如产超广谱β-内酰胺酶或头孢菌素酶细菌。故药师建议停用哌拉西林/舒巴坦,改为美罗培南。美罗培南具有良好的细胞通透性和高度的酶稳定性,具有抗菌谱广、杀菌活性强等特点,是临床治疗革兰阴性菌感染最有效的药物之一[4],且美罗培南易透过血脑屏障,在脑脊液中达到有效治疗浓度,卫生部推荐可以用于治疗颅内感染。加用美罗培南后,患者体温、脑脊液白细胞数较前明显下降,评估治疗有效。因此初步判断该患者颅内感染的主要致病菌为多重耐药的革兰阴性杆菌。由于万古霉素不能覆盖上述病原菌,药师建议停用万古霉素。

2.2.3 选用头孢哌酮/舒巴坦加莫西沙星的原因分析

患者使用美罗培南1周内病情较平稳,而后出现超高热,体温最高达42℃,头痛明显,血白细胞总数、中性粒细胞比例及脑脊液白细胞数均明显升高,提示颅内感染较前加重,病情恶化,致病菌可能对美罗培南产生耐药。原因可能为由于碳青霉烯类的使用,诱导出耐碳青霉烯类的细菌。较常见的情况为:诱导出对碳青霉烯类天然耐药的细菌,如嗜麦芽窄食单胞菌；或是由于细菌通透性改变、主动外排系统增强、产酶等耐药机制的产生[5],导致原本对碳青霉烯敏感的细菌产生耐药,如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷白杆菌等。对于以上两种情况,较常用的方案为以加酶抑制药的β-内酰胺类复合制剂为基础的联用方案,根据不同病原菌及患者的不同情况,可选用的联用制剂为氟喹诺酮类、氨基苷类、新四环素类等。经过以上的分析,药师建议给予患者头孢哌酮/舒巴坦加莫西沙星。

头孢哌酮仅能进入炎性脑脊液,其浓度随脑脊液中蛋白含量的增高而增高。该患者脑脊液中蛋白明显增高,有利于头孢哌酮透过血-脑屏障。舒巴坦在脑膜有炎症时可透过血脑屏障,在脑脊液中达到有效浓度,每日最大剂量为4 g[6]。另外,脑膜在正常情况时,莫西沙星在脑脊液中的浓度大约是血液中浓度的50%,有炎症存在时,由于脑膜的破坏,血-脑脊液屏障的屏蔽药物作用有所减弱,进入脑组织的量将会进一步增加[7-8]。因此,从药动学方面看,两药均能透过血-脑屏障达到有效的治疗浓度；从抗菌谱及抗菌力方面看,两药联合对于治疗耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌及非发酵菌均有较好效果。从给药剂量方面看,根据卫生部《抗菌药物临床应用指导原则》,治疗颅内感染宜选择治疗剂量的上限。药师建议给予头孢哌酮钠/舒巴坦钠(2∶1)用量为3g,q6h,莫西沙星0.4 g,qd,均已达到说明书规定的最大使用剂量。改用新方案后,患者体温、血常规、脑脊液检查均明显好转,证明治疗有效。而后脑脊液培养出嗜麦芽窄食单胞菌,从药敏结果看,对头孢哌酮/舒巴坦中介,即表示当该药物应用高剂量时可有效,而予患者使用的头孢哌酮/舒巴坦已达最大剂量,保证了治疗效果。药敏试验显示对左氧氟沙星、环丙沙星敏感。第3代喹诺酮类代表药物左氧氟沙星对嗜麦芽窄食单胞菌的最低抑菌浓度主要分布在0.25～0.50μg·mL-1,而第4代喹诺酮类代表药物莫西沙星的最低抑菌浓度主要分布在0.125～0.250μg·mL-1,与左氧氟沙星相比,莫西沙星抗菌活性明显增高[9]。综上评估抗菌药物品种选用正确,剂量适宜,治疗效果显著。

2.2.4 疗程分析 卫生部颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》指出,革兰阴性杆菌脑膜炎疗程至少4周,由于头孢哌酮/舒巴坦在脑膜无炎症时几乎不能透过血-脑屏障,所以随着感染症状的改善,脑膜的通透性逐渐减弱,药物在脑脊液中的浓度逐渐降低而达不到有效的抗菌浓度,因此该药物使用2周后患者体温、血常规及脑脊液检查正常后建议停用。而莫西沙星在脑膜无炎症时,也能较好地透过血-脑屏障,因此建议停用头孢哌酮/舒巴坦后继续使用莫西沙星2周至足疗程。该方案降阶合理,疗程适宜。

2.2.5 药学服务要点 在治疗过程中应对以下几方面进行重点监护:①万古霉素静脉滴注可产生耳、肾毒性,应密切监测患者的听力及肾功能的变化。鞘内注射万古霉素还可产生神经根刺激症状如单侧或者双侧下肢麻木、疼痛、昏迷,患者表现为烦躁、呼吸快,偶尔诱发癫 。因此鞘内注射应缓慢,操作时应先使相当量的脑脊液流入针筒内,边抽边推,将全部药液于3～5 min内缓缓注入。②头孢哌酮分子中的3位侧链为甲噻四唑基团,可引起维生素K依赖性凝血功能障碍和血小板功能障碍,导致出血[10]。治疗全程应监测凝血功能和血小板计数,必要时予以补充维生素K1。③莫西沙星可引起QT间期延长,偶可诱发癫 ,应注意观察患者病情变化并应监测心电图。④文献报道,头孢哌酮/舒巴坦与莫西沙星存在配伍禁忌,最好于两种药物注射之间给予患者0.9%氯化钠注射液输注,以尽量减少两种药物间的反应[11]。⑤由于患者长时间使用广谱抗菌药物,应注意补充肠道微生态制剂,避免肠道菌群失调。通过对患者全程的药学监护,并未出现药物相关的不良反应。

3 讨论

嗜麦芽窄食单胞菌广泛存在于水、土壤、动物体内,为条件致病菌,可引起医院感染,是临床微生物实验室中较为常见的临床分离的不发酵糖菌,随着临床广谱抗菌药、免疫抑制药的广泛和大剂量应用及侵入诊治措施的开展,其分离率在非发酵糖菌属中呈上升趋势,并已逐渐成为医院感染常见的致病菌之一[12-15],主要引起呼吸道感染、心内膜炎、尿路感染、中枢神经系统感染及败血症等。由于嗜麦芽窄食单胞菌对包括β-内酰胺类、喹诺酮类、氨基苷类在内的几乎所有抗菌药均可表现出耐药性,且耐药机制复杂,因此其临床治疗非常棘手。该患者为颈椎椎体融合手术后发生脑脊液漏而导致的颅内感染,由于早期感染致病菌不明确,多次更换抗感染方案,患者病情反复,经过临床药师与临床医师的共同努力,认真分析,最终给予头孢哌酮/舒巴坦加莫西沙星的方案后患者病情逐渐得到有效控制,最终脑脊液病原学结果回报为嗜麦芽窄食单胞菌,证实所选抗感染方案正确,疗效显著,最后成功治愈该患者的颅内感染,为进一步的康复治疗奠定了基础。

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DOI 10.3870/yydb.2014.05.039

R978;R969.3

A

1004-0781(2014)05-0676-04

2013-05-09

2013-09-24

曾嵘(1980-),女,广西柳州人,主管药师,硕士,主要从事临床药学工作。电话:(0)13978791206,E-mail:260188645@qq.com。