乳腺浸润性导管癌超声BI-RADS分类与雌、孕激素受体及CerbB-2表达的相关性

刘军杰LIU Junjie

陈圆圆1CHEN Yuanyuan

李智贤1LI Zhixian

曾 健2ZENG Jian

韦康来3WEI Kanglai

王斯达1WANG Sida

乳腺浸润性导管癌超声BI-RADS分类与雌、孕激素受体及CerbB-2表达的相关性

刘军杰1LIU Junjie

陈圆圆1CHEN Yuanyuan

李智贤1LI Zhixian

曾 健2ZENG Jian

韦康来3WEI Kanglai

王斯达1WANG Sida

目的分析乳腺浸润性导管癌（IDC）的超声征象，探讨其乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）分类与雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及原癌基因CerbB-2表达的相关性。资料与方法分析323例经手术病理证实的IDC的超声表现，包括肿块大小、边缘毛刺征、纵横比、微钙化、肿块后方回声衰减、肿块内部血流、弹性评分及BI-RADS分类，术后行免疫组化检测ER、PR、CerbB-2表达，分析BI-RADS分类与ER、PR、CerbB-2表达的相关性。结果①边缘有毛刺征的IDC肿块ER、PR阳性表达率明显高于边缘无毛刺征者（χ2=7.618、6.178, P＜0.05），有微钙化的IDC肿块CerbB-2阳性表达率高于无微钙化者（χ2=4.827, P＜0.05），血流分级II～III级的IDC肿块CerbB-2阳性表达率高于0～I级者（χ2=4.07, P＜0.05）；②ER、PR、CerbB-2表达阳性的IDC的BI-RADS分类明显高于ER、PR、CerbB-2阴性者（P＜0.05）。结论边缘毛刺征、微钙化、血供丰富与乳腺浸润性导管癌的分子生物学特性有一定的相关性，临床工作中有可能将ER、PR、CerbB-2阴性乳腺癌的BI-RADS分类低判。

癌，导管，乳腺；超声检查，乳房；乳腺影像报告和数据系统；受体，雌激素；受体，孕酮；基因，erbB-2；病理学，外科

雌激素受体（estrogen receptor, ER）、孕激素受体（progestone receptor, PR）、原癌基因CerbB-2等分子生物学标志物的表达水平影响着乳腺癌的生物学行为，进而影响其影像学表现。乳腺癌的影像学特征可以在一定程度上预测ER、PR及CerbB-2的表达水平[1,2]。本研究拟通过探讨乳腺浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma, IDC）的超声声像图特征、乳腺影像报告与数据系统（breast imaging reporting and data system, BIRADS）分类与ER、PR及CerbB-2表达水平的相关性，以期通过超声影像学观察，对乳腺癌的病理、生物学行为及预后进行术前提示和评估。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2010-05～2012-12广西医科大学第一附属医院经病理证实的323例女性IDC患者，年龄24～83岁，平均（48.9±11.0）岁。患者因乳腺疼痛、乳头溢液、偶然发现或体检发现乳腺肿块就诊，病程2 d～25个月，平均（11.9±4.7）个月。患者均于术前行超声检查，且未接受任何化疗、放疗或穿刺。

1.2 仪器与方法 采用GE LOGIQ E9彩色多普勒超声诊断仪，探头频率6～15 MHz。患者取仰卧位，双臂上举充分暴露双侧乳腺，先行常规二维超声检查，根据美国放射学会（American College of Radiology, ACR）的BI-RADS分类标准[3]，记录乳腺肿块的大小、形态、边缘、纵横比、内部及后方回声、有无微钙化及肿大淋巴结等；以彩色多普勒血流显像观察乳腺肿块、淋巴结内部及周边的血供情况，参照Adler半定量法[4]判断病灶的血供丰富程度；然后启动超声弹性成像（ultrasound elastography, UE）模式获取肿块硬度特征，根据改良5分法进行弹性评分[5]：1～3分为良性，4～5分为恶性。

1.3 图像分析 参考ACR提出的BI-RADS分类标准[3]，对乳腺肿块进行分类评估。本组病例中，在3类基础上仅出现形态不规则或边缘呈小分叶，仍倾向于良性病变可能时，判定为4A类；诊断征象介于4A类与4C类之间，乳腺肿块性质待定时判定为4B类；出现以下超声征象中的1项以上、但尚不具备5类典型恶性征象的肿块判断为4C类：毛刺或蟹足征、与皮肤不平行或微钙化。

1.4 免疫组化检测 病理检查和免疫组化检测均由病理科医师完成。ER、PR阳性表达于细胞核；CerbB-2阳性表达于细胞膜。以细胞膜及细胞核出现棕黄色或棕色颗粒的细胞作为阳性细胞，以阳性肿瘤细胞所占比例判断阳性表达强度[6]：－：阳性细胞数＜10%；+：阳性细胞数10%～30%；++：阳性细胞数31%～50%；+++：阳性细胞数＞50%。其中ER和PR（－）判定为阴性，（+）、（++）、（+++）判定为阳性；CerbB-2（－）或（+）判定为阴性，（+++）判定为阳性，（++）者进一步行荧光原位杂交检测CerbB-2基因有无扩增，有扩增者判定为阳性，无扩增者判定为阴性[6]。

1.5 统计学方法 采用SPSS 18.0软件，组间率的比较采用χ2检验，ER、PR及CerbB-2阳性表达组与阴性表达组的BI-RADS分类比较采用Mann-Whitney U检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IDC的超声征象与ER、PR、CerbB-2表达的相关性323例IDC中ER、PR、CerbB-2阳性表达率分别为62.2%（201/323）、61.3%（198/323）、24.5%（79/323）。肿块边缘有毛刺征（图1）的ER及PR阳性率明显高于边缘无毛刺征者（图2），差异有统计学意义（χ2=7.618、6.178, P＜0.05）；肿块内有微钙化（图3）的CerbB-2阳性率高于无微钙化者（图4），差异有统计学意义（χ2=4.827, P＜0.05）；肿块血流分级II～III级（图3）的CerbB-2阳性率高于血流分级0～I级者（图4），差异有统计学意义（χ2=4.07, P＜0.05）；肿块边缘有毛刺征与无毛刺征组间CerbB-2阳性表达率、肿块内有微钙化与无微钙化组间ER及PR阳性表达率、肿块血流分级II～III级与0～I级组间ER及PR阳性表达率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。肿块最大径＞2.0 cm与最大径≤2.0 cm、纵横比＞1与纵横比＜1、后方回声衰减与无衰减、UE评分4～5分与1～3分组间ER、PR、CerbB-2阳性表达率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 IDC的超声征象与ER、PR、CerbB-2表达的相关性[n(%)]

2.2 IDC的BI-RADS分类与ER、PR、CerbB-2表达的相关性 ER表达阳性的IDC组BI-RADS分类（图1）高于ER表达阴性组（图2）（U=10 897.0, P＜0.05），PR表达阳性的IDC组BI-RADS分类（图1）高于PR表达阴性组（图2）（U=11 202.5, P＜0.05），CerbB-2表达阳性的IDC组BI-RADS分类（图3）高于CerbB-2表达阴性组（图4）（U=8162.5, P＜0.05），见表2。

表2 IDC的BI-RADS分类与ER、PR、CerbB-2表达的相关性[n(%)]

图1 女，30岁，乳腺浸润性导管癌。二维超声声像图示肿块边缘呈毛刺征（箭），血流分级II级（A），BI-RADS分类5类，免疫组化染色示ER（+++）、PR（++）（SP, ×200, B、C）

图2 女，74岁，乳腺浸润性导管癌。二维超声声像图示肿块边缘无毛刺征，血流分级II级（A），BI-RADS分类4A类，免疫组化染色示ER（－）、PR（－）（SP, ×200, B、C）

图4 女，37岁，乳腺浸润性导管癌。二维超声声像图示肿块内无微钙化（A），血流分级I级（B），BI-RADS分类4B类，免疫组化染色示CerbB-2（+）（SP, ×200, C）

3 讨论

ER、PR及CerbB-2的表达与乳腺癌的组织学分级、TNM分期及术后5年生存率密切相关，ER、PR表达阳性的乳腺癌细胞分化程度高、恶性程度低、激素治疗效果好、无病生存期和总存活期长，而ER、PR及CerbB-2表达均为阴性的三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）分化程度低、恶性程度高、淋巴结转移率高、内分泌治疗效果较差[7,8]。乳腺癌的超声表现与其病理组织学变化及恶性行为有一定的关系[9]，但是目前关于乳腺癌超声BI-RADS分类与ER、PR、CerbB-2等分子生物学指标的相关性鲜有报道。本研究分析IDC的超声征象尤其是其BI-RADS分类与ER、PR、CerbB-2表达水平之间的关系，以期通过无创性方法来预测以上指标的表达情况，为乳腺癌的临床内分泌治疗及评估预后提供参考。

3.1 IDC的超声征象与ER、PR、CerbB-2表达的关系

3.1.1 大小 通常肿块较大的乳腺癌TNM分期晚，预后差。本研究结果显示，肿块最大径＞2.0 cm的IDC其ER阳性表达率低于最大径≤2.0 cm者，PR、CerbB-2阳性表达率则分别高于最大径≤2.0 cm者，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。杨海松等[10]认为乳腺癌中ER、PR水平降低可能与肿瘤生长迅速、分化差、细胞合成激素受体能力降低有关。然而肿瘤大小与多种因素有关，本组乳腺癌患者自发现病灶至就诊时间2 d～25个月不等，就诊时间的长短对恶性乳腺肿块大小的影响更大。

3.1.2 边缘毛刺征 毛刺征是诊断乳腺癌的重要超声声像图特征之一，其病理基础是乳腺癌的实质向周围组织浸润，并伴有不同程度的间质反应。本组边缘有毛刺征的IDC其ER、PR阳性率明显高于边缘无毛刺征者。ER、PR表达阳性的乳腺癌恶性程度低，激素治疗效果好，存活期长[7,8]，提示具有毛刺征的乳腺癌患者可能对内分泌治疗有效，且预后较无毛刺征者好。然而与ER、PR表达阴性者相比，ER、PR表达阳性的乳腺癌实质更容易向周围组织浸润并伴有间质反应，从而在超声声像图上表现为毛刺征，这一机制目前尚不明确，有待进一步探索。

3.1.3 纵横比 纵横比＞1是诊断乳腺癌的重要指标之一[11]，本组仅有8.05%（26/323）的IDC肿块纵横比＞1；纵横比＞1的肿块ER及PR阳性率高于纵横比＜1者，但差异无统计学意义（P＞0.05），因此尚不能认为纵横比＞1与ER、PR表达具有相关性。

3.1.4 微钙化 微钙化可能是由恶性肿瘤组织变性坏死和钙盐沉着所致。内部有微钙化的肿块CerbB-2阳性率（28.37%）明显高于无钙化者（17.39%），提示有微钙化者比无钙化者预后差，与田丽元等[12]的研究结果一致。此外，肿块内部有微钙化的IDC其ER、PR阳性率（64.90%、64.90%）分别高于无微钙化IDC者（57.39%、54.78%），但差异无统计学意义（P＞0.05）。

3.1.5 肿块后方回声衰减 Aho等[13]发现与后方回声不变的IDC肿块相比，后方回声衰减的IDC肿块更倾向于ER阳性表达，后方回声增强者则倾向于ER阴性表达，尤其是在年龄≤60岁的IDC患者中更为明显。本研究结果显示，后方回声衰减组ER阳性率（65.75%）略高于无衰减组（59.32%），但差异无统计学意义（P＞0.05），其原因可能是由于Irshad等[9]与Aho等[13]将IDC肿块后方回声特征分为不变、衰减、增强与混合回声，而本研究仅将IDC肿块后方回声特征分为衰减与无衰减。此外，肿块后方回声衰减组PR及CerbB-2阳性率（60.96%、23.97%）分别低于后方回声无衰减组（61.58%、24.86%），但差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3.1.6 肿块内部血流 血管生长不仅是肿瘤发生及发展的必要条件，也与肿瘤侵袭及转移密切相关。本研究表明，血流分级II～III级的肿块CerbB-2阳性率高于血流分级0～I级者（χ2=4.07, P＜0.05）。CerbB-2是预测乳腺癌患者预后的一个独立指标，其阳性表达提示预后差[7,8]，由此推测，血供丰富的乳腺癌患者预后可能较差。

3.1.7 弹性评分 Kojima等[14]研究发现，TNBC的UE评分低于非TNBC肿块。本研究结果发现，UE评分4～5分的IDC其ER、PR、CerbB-2阳性率（62.75%、61.76%、24.84%）分别高于UE评分1～3分者（52.94%、52.94%、17.65%），但差异无统计学意义（P＞0.05），提示尽管常规超声诊断部分二维超声恶性征象不典型的TNBC肿块存在一定的困难，但UE不受乳腺癌ER、PR、CerbB-2表达水平的影响，可以有效地鉴别诊断乳腺癌。

3.2 IDC的BI-RADS分类与ER、PR、CerbB-2表达的关系BI-RADS分类对乳腺病变的超声征象描述提出了规范化的标准，并提供了相应的病变分类，有助于加强超声科医师与临床医师的沟通。王颖芳等[6]的研究结果显示，TNBC肿块边缘、内部钙化及肿块内部血流等常规超声特征与非TNBC不同，TNBC较多地表现为良性病灶的特征，如边缘完整、内部钙化较少及内部血流相对稀少等，从而容易导致漏诊。本组ER、PR、CerbB-2表达阳性的IDC组BI-RADS分类均分别高于ER、PR、CerbB-2表达阴性组，结合上述超声征象可以推断，ER、PR、CerbB-2表达阳性的IDC肿块多具有毛刺征、微钙化及血供丰富等较为典型的恶性乳腺肿瘤征象，而部分ER、PR、CerbB-2表达阴性的IDC则缺乏上述典型乳腺癌征象，导致在一定程度上BIRADS分类被低判。

总之，边缘毛刺征、微钙化、血供丰富与IDC的分子生物学特征具有一定的相关性，分析上述超声影像学特征可以在一定程度上估测IDC患者ER、PR、CerbB-2的表达情况。临床工作中可能将ER、PR、CerbB-2表达阴性IDC的BI-RADS分类低判，结合UE有助于鉴别诊断乳腺癌的良恶性。

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（责任编辑 张春辉）

Correlation of Ultrasound BI-RADS Categories with ER, PR and CerB-2 Expression of Breast Invasive Ductal Carcinoma

PurposeTo analyze the ultrasonographic features of breast invasive ductal carcinoma (IDC), and to explore its correlation with breast imaging reporting and data system (BI-RADS) categories and estrogen receptor (ER), progestone receptor (PR) and proto-oncogene CerbB-2 expression.Materials and MethodsUltrasound features of 323 cases of pathologically confirmed IDC cases were analyzed, including tumor size, margin spiculation, ratio of tumor length to width microcalcifcation, echo shadow internal flow, elasticity and BI-RADS categories, while ER, PR and CerbB-2 expression was detected by postoperative immunohistochemical tests, correlations between BI-RADS categories and ER, PR, CerbB-2 expression were analyzed.Results①ER and PR positive expression rate of IDC masses with edge burr syndrome was significantly higher than those without the syndrome (χ2=7.618 and 6.178, P＜0.05), positive expression rate of CerbB-2 in IDC masses with micro calcifcation was higher than those without it (χ2=4.827, P＜0.05), positive expression rate of CerbB-2 in IDC masses with flow grade of II-III was higher than those with grade 0-I (χ2=4.07, P＜0.05).② BI-RADS categories of IDC with positive expression of ER, PR, CerbB-2 was signifcantly higher than the ER, PR, CerbB-2 negative group (P＜0.05).ConclusionThere is a certain correlation between the edge burring, micro calcifcation, abundant blood supply of breast IDC and its molecular biology characteristics, thus BI-RADS categories of ER, PR, CerbB-2 negative IDC may be lower estimated in the clinical work.

Carcinoma, ductal, breast; Ultrasonography, mammary; Breast imaging reporting and data system; Receptors, estrogen; Receptors, progesterone; Genes, erbB-2; Pathology, surgical

1. 广西医科大学第一附属医院超声科 广西南宁 530021

2. 广西医科大学第一附属医院胃肠腺体外科广西南宁 530021

3. 广西医科大学第一附属医院病理科 广西南宁 530021

李智贤

Department of Ultrasound, the First Affliated Hospital of Guangxi Medical University,

Nanning 530021, China

Address Correspondence to: LI Zhixian

E-mail: gxydlzx@163.com

国家自然科学基金项目（81160280）。

R737.9；R730.41

2013-10-28

修回日期：2014-03-11

中国医学影像学杂志

2014年 第22卷 第4期：244-248

Chinese Journal of Medical Imaging

2014 Volume 22(4): 244-248

10.3969/j.issn.1005-5185.2014.04.002