非小细胞肺癌患者放疗前后肺功能变化及其与放射性肺炎的相关性＊

薛英波，田大力，邱 冬，李 杭

（1.贵州省人民医院肿瘤科，贵阳550002；2.中国医科大学附属第四医院胸外科，沈阳110032）

在我国，肺癌的病死率约占肿瘤病死率的33%，随着环境污染的加剧和人口的老龄化，肺癌的发病率和病死率呈逐年上升趋势[1]。非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）是最常见的肺癌，占肺癌的80%～85%。放疗是NSCLC最主要治疗手段之一，随着放疗技术的快速发展，肺癌的局控率和生存率均表现出一定程度的提高。然而，放疗伴随的不良反应——放射性肺炎（radiation pneumonia，RP）成为了阻碍放射剂量提高的主要因素，而研究表明随着放射剂量的提高，肿瘤的局控率也随之升高[2]。本文对NSCLC患者行适形调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT），对放疗效果进行了短期随访，动态监测了肺功能相关指标的变化并分析其与RP的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择贵州省人民医院2010年5月至2013年4月行IMRT的NSCLC患者，所有患者均经病理学证实。纳入标准：（1）有放疗指征，拟行放射治疗且首次接受放疗；（2）放疗前未接受手术治疗；（3）资料完整，按计划完成放疗。排除胸部外其他部位放疗者和资料不全以及不能按计划完成放疗者。共纳入52例，其中男38例，女14例，年龄45～81岁，中位年龄63岁。卡氏评分（KPS）大于或等于80分，包括鳞癌37例、腺癌12例、其他3例。临床分期：Ⅱ期21例，ⅢA期19例，ⅢB期8例，Ⅳ期4例（本例ⅢA期、ⅢB期、Ⅳ期患者均已出现远处淋巴结转移，失去手术指征，且自愿接受单一放疗）。

1.2 方法

1.2.1 IMRT放疗技术 放疗前先行常规检查，证实无放疗禁忌证。（1）体位固定：所有患者取仰卧位，热塑膜配合全碳纤维体位固定器进行固定，以大致肿瘤体表中心配合三维激光定位系统指示，画出定位标志线，并在激光十字中心放置金属标志点；（2）CT模拟定位：采用德国西门子公司高精度64排螺旋CT机行薄层CT扫描，层厚3mm，上至环甲膜，下至肋膈角水平；（3）图像传输：通过医院放射治疗局域网络传输定位CT图像信息；（4）靶区勾画：利Pinacle 8.0h三维治疗计划系统软件接收图像后按照国际辐射单位和测量委员会（ICRU）50号报告勾画靶区及周围重要组织。勾画肺内病变为肺窗所见肿瘤体积，其临床靶区（CTV）为腺癌肿瘤区（GTV）在各个方向上外放8mm形成CTV，鳞癌GTV在各个方向上外放6mm。勾画纵隔靶区时采用纵隔窗，当临床诊断纵隔淋巴结受侵时，肺上、中叶病变的CTV应包括胸廓入口至隆突下2～3cm的同侧中上纵隔淋巴结区，并在纵隔临床阳性淋巴结外放3～5 mm，肺下叶病变的CTV包括同侧中下纵隔，主动脉弓至隆突下5cm的区域，并在纵隔临床阳性淋巴结外放3～5mm。CTV在各个方向上外放5～10mm成计划靶区（PTV）。（5）采用固定野静态调强技术实施放疗，由Pinnacle逆向计划系统进行计划设计，射野为5野，方向由物理师根据实际情况予以设定，采用ELEKTA高能直线加速器8MVX线实施放疗。95%PTV＝（60-64Gy／2Gy／30f-32f）。治疗计划系统（TPS）计划完成后经剂量体积直方图（DVH）评价并实施放疗。要求双肺V20≤35%，心脏V40≤30%、V30≤40%，脊髓最大放射剂量小于或等于45Gy。

1.2.2 肺功能检测及随访 随访3个月，对放疗前、放疗结束时和放疗后第1、3个月患者进行肺功能检测，采用德国JAEGER公司生产的MS-Diffusion型肺功能仪对患者通气和弥散功能进行检测。包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积（FEV1.0）和一氧化碳弥散量（DLCO），严格按照流程规范操作，所有数据均检测2～3次取最佳数据。

1.2.3 RP诊断及分级标准 RP确诊一般需满足以下条件：（1）临床表现为发热、持续性干咳或活动后出现呼吸困难等症状2周以上；（2）胸部X线片或CT发现患者肺部纤维化条索影或渗出性实变影。分级标准参照急性RP RTOG标准[3]：0级，未变化；Ⅰ级，用力呼吸困难或有轻度干咳；Ⅱ级，轻微用力时呼吸困难，需要用药的持续性咳嗽；Ⅲ级，用药无效的严重咳嗽，安静时呼吸困难，需间断吸氧；Ⅳ级，呼吸功能不全，需辅助通气治疗。

1.3 统计学处理 采用SPSS19.0统计软件进行分析，符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较用独立样本t检验，不符合正态分布用中位数和百分位数（Q25～Q75）表示，采用非参数检验，运用Spearman相关分析，检验水准α＝0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 随访结果 放疗3个月后，52例患者有49例获得随访，随访率94.20%。49例患者中，剔除2例出现肺内复发或肺转移的患者，共47例纳入最终研究。其中RP 18例，RP发生率为38.30%。RP患者中Ⅰ级11例，Ⅱ级5例，Ⅲ 级2例，未发现Ⅳ级及以上RP患者。并根据患者是否发生RP分为RP组（n＝18）和非RP组（n＝29）。

2.2 NSCLC患者放疗前及放疗后各时间段肺功能指标比较FVC放疗结束时和放疗1个月后均有一定程度的升高，但升高不明显（P＞0.05），3个月后回到放疗前水平；FEV1.0放疗结束时较放疗前升高，但升高不明显（P＞0.05），3个月后与放疗前比较明显降低（P＜0.05）；DLCO放疗1个月、3个月后均较放疗前明显降低（P＜0.05），见表1。

表1 NSCLC患者放疗前后各时间段肺功能指标比较（±s，n＝47）

表1 NSCLC患者放疗前后各时间段肺功能指标比较（±s，n＝47）

＊：P＞0.05，＃：P＜0.05，与放疗前比较。

时间 FVC（L） FEV1.0（L） DLCO（mL／min）放疗前2.55±0.34 1.90±0.47 16.78±4.49放疗结束时 2.68±0.42 2.02±0.54 14.52±2.84放疗后第1个月 2.60±0.37＊ 1.81±0.35＊ 12.77±3.24＃放疗后第3个月 2.54±0.33＊ 1.76±0.34＃ 10.04±2.94＃

2.3 肺功能指标与RP发生率的相关性分析 RP组与非RP组比较，FVC、FEV1.0和 DLCO 均显著降低（t＝3.831、2.902、6.048，P＜0.05），见图1。相 关 分 析 显 示，FVC、FEV1.0和DLCO与 RP的发生均呈正相关（r＝0.451、0.405、0.635，P＜0.05）。

图1 两组FVC、FEV1.0和DLCO比较

2.4 DVH参数与RP程度的相关性分析 Ⅲ级RP患者V20较Ⅰ级显著升高（t＝2.451，P＜0.05），其他各级间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；Ⅲ级RP患者V30较Ⅰ级、Ⅱ级显著升高（t＝2.961、2.978，P＜0.05）。相关分析显示，V20、V30与RP程度呈正相关（r＝0.689、0.725，P＜0.05），见图2、3。

图2 V20与RP程度比较

图3 V30与RP程度比较

3 讨 论

肺癌是病死率最高的恶性肿瘤，放疗是不能手术治疗的NSCLC最主要治疗手段之一。研究表明，随着放射剂量的提高，肿瘤的局控率明显提高。RP是放疗常见且严重的并发症，是限制肿瘤放射剂量提高的最主要影响因素。RP一旦发生，临床尚无有效的治疗措施。有研究认为，NSCLC患者放疗后肺功能指标与预后相关[4]。因此，对NSCLC患者放疗后RP的预测以及肺功能的动态监测显得尤为迫切与必要。

RP与肺Ⅱ型上皮细胞和血管内皮细胞损伤有关，其可能的机制是：肺泡表面活性物质具有保持肺泡张力的功能，主要依赖于肺泡Ⅱ型细胞的分泌和合成；放疗照射造成细胞质内含表面活性物质的Lamellar小体减少的同时，活性物质也被释放到肺泡腔内，造成肺泡内的张力变化，肺的顺应性降低，导致肺泡的塌陷。放射对血管内皮细胞造成损伤，增加了血管壁的通透性，引起毛细血管超微结构改变，导致血管内膜裸露、内皮细胞脱落和毛细血管栓塞或阻塞。本研究随访到的47例NSCLC放疗后发生RP 18例，RP发生率为38.30%，略高于国外报道[5-8]。这可能是由于不同地区医疗条件不同以及患者基线情况不同导致的。另外RP患者中Ⅰ级11例，Ⅱ级5例，Ⅲ 级2例，未发现Ⅳ级及以上RP患者。

在IMRT计划系统中，剂量的计算是在三维网络矩阵中进行的。DVH是计算靶区和重要器官内有多少体积受到了多高剂量水平放疗照射的方法，是评价IMRT计划最有效的工具。DVH主要的观察指标包括双肺接受10、15、20、30、35和40Gy照射剂量的体积百分数（V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40）。IMRT计划系统提供了大量的DVH参数，研究认为V20和V30可以预测RP的发生，且与RP的程度密切相关。本研究对V20和V30RP程度的相关性进行了分析，发现V20、V30与RP程度呈正相关，表明V20、V30值越大，RP越严重，这与Wang等[6]的报道结果一致。

V20和V30作为DVH中的两个观测点，并不能完全体现DVH的其他信息；加上DVH图认为所有的肺区域在功能上都一样，没有考虑到空间信息。因此，很多学者尝试用其他指标来预测RP的发生和判断RP的严重程度，诸多研究认为通气功能指标（FVC和FEV1.0）和DLCO与 RP发生相关[9-11]。本研究发现，FVC和FEV1.0在放疗结束时和放疗1个月后均有一定程度的升高，但这种升高并不显著；3个月后FVC下降到放疗前水平，FEV1.0较放疗前明显降低。而DLCO放疗1、3个月后均较放疗前明显降低。放疗致肿瘤退缩，气管狭窄得到缓解，因此放疗结束时和在短期内肺通气功能得到改善。随着时间的延长，这种改善作用逐渐地被削弱，加上RP的发生，致使患者通气功能回到放疗前水平甚至出现明显下降。另一方面，由于放疗照射并不能增加肺泡表面的有效面积和灌注，因此不能增加气体的交换，表现为DLCO持续下降。相关分析显示，FVC、FEV1.0和DLCO与RP的发生均呈正相关，提示RP与非RP患者比较，FVC、FEV1.0和DLCO均有一定程度升高，说明RP与非RP患者比较，FVC、FEV1.0和DLCO均有一定程度升高。这主要与RP患者肺损伤导致肺通气功能和弥散功能下降有关，具体机制有待进一步深入研究[12]。

综上所述，本文对NSCLC患者放疗前后肺功能相关指标进行了动态监测，并初步证实了FVC、FEV1.0和DLCO与RP的发生相关，DVH参数V20、V30与RP程度相关。但由于样本量偏小，其对RP的长期影响尚需要进一步扩大样本和延长随访时间进行深入的研究。

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