全球最有前景I—III 期临床与获批上市新药Top 5——2013年第4季度

汤森路透

·药业新观察·
THE ONES TO WATCH

全球最有前景I—III 期临床与获批上市新药Top 5
——2013年第4季度

汤森路透

编者按：自2014年第9期开始，本刊推出“药业新观察”栏目，对制药领域备受瞩目且极具前景的新药进行前瞻性评析。文章信息来源于汤森路透CortellisTM竞争情报数据库。本期“药业新观察”聚焦针对慢性淋巴细胞白血病、艾滋病、ⅠA和ⅠB期蕈样肉芽肿型皮肤T细胞淋巴瘤、肺动脉高压以及凝血因子Ⅷ缺乏等疾病的新药，评述了2013年第4季度处于Ⅰ～Ⅲ期临床研究阶段以及获准或上市的全球最具前景的代表性药物，尤其对孤儿药产品进行了重点介绍，希望能为新药研发工作者提供一些参考。

本期《药业新观察》介绍了2013年4季度获准上市或进入后期开发阶段的主要孤儿药产品，并重点报道该季度面市或获批以及分别进入Ⅲ、Ⅱ、Ⅰ期临床试验的最具前景的各5个代表性药物。

孤儿药；上市；获批；临床试验

Gazyva是一种抗CD20人源化IgG1单克隆抗体，应用了Glycart生物技术公司的原创技术，由Roche公司于2005年收购。该产品在美国和欧洲获得孤儿药资格后，便在2013年4季度由Roche及其子公司Genentech联手BiogenIdec公司上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。而且，本品还正在被开发用于其他癌症适应证，包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤。

Valchlor是首个且唯一一个获FDA批准用于治疗ⅠA和ⅠB期蕈样肉芽肿型皮肤T细胞淋巴瘤（MFCTCL）的局部用氮芥制剂，其分别于2004年和2012年在美国和欧洲获得孤儿药资格认定，并于2013年11月由Actelion公司上市。

Duvelisib是Infinity制药公司开发的磷酸肌醇-3激酶δ/γ抑制剂，作为抗癌孤儿药其于2013年12月进入Ⅲ期试验，用于治疗CLL和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。2013年4月，美国和欧盟均批准了该药用于这2个适应证的孤儿药资格。

Actelion公司的macitentan（马昔腾坦，Opsumit®）是一种口服内皮素A/B受体拮抗剂，于2013年4季度在美国上市，用于治疗肺动脉高压(PAH)，是首个能同时改善患者短期生理功能和长期PAH症状的药物。同时，本品也在欧盟获准用于此适应证，且其在欧美两地均已获孤儿药资格。

2013年11月，elvitegravir（艾维雷韦，Vitekta™）成为继Merck&Co公司产品Isentress®（raltegravir，拉替拉韦）之后，仅有的第2个作为独立药物在欧盟上市的HIV整合酶抑制剂。本品经日本Tobacco公司鉴定出来后，在日本境外由GileadSciences公司开发，用于治疗HIV-1感染。其在获批之前曾用作四联固定剂量复方片剂Stribild™（Vitekta™+Tybost™+Emtriva™+Viread™）的活性组分之一，Stribild™每日服用1次，用于未接受过抗逆转录病毒治疗的患者。

以下对2013年10月至12月间面市或获批以及进入不同临床研究阶段的各5个最具前景的代表性药物作一详述。

1 面市或获批的最具前景的药物

表 1 5个面市或获批的最具前景的代表性药物Table 1 The five most promising drugs launched or receiving approval

CLL是最常见的一种白血病，2013年在美国其新发病例和死亡病例估计约分别为1.6万和4500例。该病特点是，骨髓和血液内B细胞型淋巴细胞增殖和累积，从而将健康血细胞排挤。CLL通常发生于60岁以上成人，男性更为多见，其症状包括：健康淋巴细胞缺少所致持续性感染频发、异常淋巴细胞积聚所致淋巴结和脾肿大；健康红细胞缺乏所致疲倦、呼吸急促和头痛；血小板缺乏所致瘀血和出血；体质量下降。

Gazyva是Glycart生物技术公司原创的一种Ⅱ型生物工程抗CD20人源化IgG1单克隆产品，由BiogenIdec、Roche旗下子公司Genentech及Chugai制药公司开发。与Rituxan®（rituximab，利妥昔单抗）、Zevalin®（ibritumomabtiuxetan，替伊莫单抗）和Bexxar®（tositumomab,托西莫单抗）一样，Gazyva可与所有B细胞表面都有表达的活化糖基化磷蛋白靶标CD20结合，引发由凋亡所致细胞死亡。本品适应证是，与苯丁酸氮芥联用治疗未曾接受过治疗的CLL患者。

临床前试验显示，与第1代抗体药物相比，Gazyva可增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，而补体募集能力较弱。在一项Ⅲ期临床试验(NCT01010061)中，与Rituxan+苯丁酸氮芥联用相比，Gayzva+苯丁酸氮芥联用能改善CLL患者的无进展生存期、完全缓解率和总生存期，并使病情恶化或死亡的风险降低61%。该治疗药已在美国获得孤儿药及突破性疗法的资格认定，2013年11月其在美国获批后，随即面市，而且其上市许可申请也已在欧盟递交。

Gazyva将与Arzerra®（ofatumumab，奥法木单抗）角逐CLL治疗药市场。“Cortellis竞争情报”的一致性预期数据显示，该药的全球销售收益在2014年有望达1.66亿美元，而到2017年则能升至11亿美元。

目前，HIV感染已蔓延全球，截至2012年全世界的HIV感染人数达约3500万，且每年有150万人死于艾滋病（AIDS）。而面对HIV感染，至今尚无治愈方法，目前的治疗手段主要是针对HIV生命周期的不同阶段，如病毒融合、逆转录、整合或蛋白修饰等。GileadSciences公司开发的Vitekta是一种口服HIV整合酶抑制剂，用作包括利托那韦增效蛋白酶抑制剂在内的HIV治疗方案之一，已在欧盟和澳大利亚获批。与Isentress一样，Vitekta可抑制HIV整合酶，防止病毒DNA整合到宿主DNA上。本品适于每日服用1次，与Isentress相比，其导致肝功能损害的风险较低。Vitekta的上市许可申请于2013年在欧盟按照集中审批程序获批，是基于一项涉及358例HIV患者的为期96周的Ⅲ期临床研究（NCT00708162）数据，该研究数据表明，Vitekta的疗效不劣于Isentress。本品在HIV整合酶抑制剂市场中将面对来自Isentress和ViiVHealthcare公司Tivicay®（dolutegravir，度鲁特韦）的严峻竞争。来自“Cortellis竞争情报”的当前一致性预期数据预测，到2017年，Isentress、Tivicay和Vitekta的全球销售额将分别达约16亿、15亿和2.63亿美元。Gilead公司是从日本Tobacco公司获得了在日本之外开发和上市Vitekta的独家授权。

Valchlor为氮芥类细胞毒性烷化剂的局部用凝胶制剂，由Actelion公司的子公司CeptarisTherapeutics开发，适应证为既往接受过皮肤针对性治疗的ⅠA-ⅠB期MFCTCL，也于2013年4季度面市。蕈样肉芽肿是最常见的一类皮肤T细胞淋巴瘤（一种罕见型NHL），目前在美国被诊断为ⅠA-ⅠB期MF-CTCL的患者约有2万例。氮芥的原创商品名是Mustargen®，用于静注治疗霍奇金病、NHL和白血病，而作为药品说明书之外用途，其凝胶或软膏制剂用于控制蕈样肉芽肿，已有几十年历史。Valchlor的上市连同有助于符合条件的患者成功开始和维持Valchlor治疗的相应援助方案，将对受惠于此的患者生活产生深远的积极影响。

Valchlor已在欧洲和美国均获得孤儿药资格认定，用于治疗MF-CTCL。依据“Cortellis竞争情报”的一致性预期数据反映，到2019年，Valchlor的全球年销售额可达9600万美元。

PAH是一种威胁生命的慢性疾病，其特点是患病个体的心脏和双肺之间动脉血压异常升高，而症状轻重不一，可从日常活动中出现的轻度呼吸急促和疲劳到心衰、运动能力严重减弱及预期寿命缩短。PAH属肺高压（PH）中的一类，在美国，每年因此大概有26万人去医院就诊和1.6万人死亡。Actelion公司开发的口服组织靶向内皮素A/B受体拮抗剂Opsumit于2013年4季度在美国获批并上市，用于治疗PAH。

Opsumit延续了Actelion公司对Tracleer®（bosentan,波生坦）的成功开发，后者是目前用于PAH的黄金标准口服治疗药。多项Ⅲ期临床试验证实，与Tracleer相比，Opsumit其药力更强，每日1次服用显得更方便，且安全性更好。预计Opsumit将与Tracleer和即将出现的仿制药在PAH口服治疗药市场展开竞争。来自“Cortellis竞争情报”的一致性预期数据显示，到2017年，Opsumit的全球年销售额将达约11亿美元。Actelion公司已将该产品授权给NipponShinyaku公司在亚洲市场开发。

NovoNordisk公司开发的Novoeight®(turoctocog-α)为一种重组凝血因子Ⅷ(FVIII)，已在美国和欧盟获批，用于血友病A成人和儿童患者控制及预防出血、围手术期治疗和常规预防性治疗以防止出血或降低出血频率。血友病A是一种多发于男性的慢性遗传性出血性疾病，其患者体内的FVIII蛋白缺乏或功能障碍，而FVIII对于正常凝血是必不可少的。据估计，全世界有35万人罹患血友病A。

在210多例重症血友病A患者中进行的一组全面的预注册临床试验显示，NovoEight可控制和预防患者出血。本品计划于专利保护到期后的2015年4月在美国上市，其将在极为“拥挤”的FVIII抗凝剂市场迎接诸多产品的竞争，其中包括辛凝血素-α（octocog-α）产品Advate®和Kogenate®以及抗血友病因子产品Recombinate®，且NovoNordisk公司自家的聚乙二醇化重组FVIII产品N8-GP若获批上市，对于NovoEight的销售，也将可能出现“自相拼杀”的局面。不过，当前“Cortellis竞争情报”的一致性预期数据表明，到2017年，NovoEight的销售额将超过1亿美元。

2 进入Ⅲ期临床试验的最具前景的药物

表 2 5个进入Ⅲ期临床试验的最具前景的代表性药物Table 2 The five most promising drugs entering phase III trials

据统计，阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）占所有痴呆症病例的40%～80%，其症状通常进展缓慢，而年龄是其发病的最大风险因素，65岁以上老人的AD发病率约为1/14，80岁以上则约达1/6。且预估，痴呆症患者人数将以每20年几乎翻一番的速度上升，到2050年，其患者人数将达1.15亿。目前，AD的起因尚不十分清楚，但已知其与β-淀粉样蛋白斑块、异常tau蛋白组成的神经纤维缠结、神经元之间信号联系功能障碍、神经递质失衡及细胞死亡有关。H.Lundbeck和Otsuka两家公司正在开发的AD治疗药Lu-AE58054是选择性5-HT6受体拮抗剂，5-HT6受体表达于参与认知功能的脑区，可调节神经递质系统，其不同于以往抗AD药物研究中主要针对的靶标——淀粉样蛋白和tau蛋白的异常蓄积。

2013年10月，H.Lundbeck和Otsuka两家公司开始了原定Ⅲ期临床研究计划（包含4项试验）中的首项临床试验（NCT01955161），旨在评估Lu-AE58054作为乙酰胆碱酯酶抑制剂Aricept®（donepezil，多奈哌齐）的辅助治疗药物在10～60mg剂量范围内用于轻至中度AD患者的疗效。该项试验将在来自美国、加拿大和欧洲的930例患者中进行，历时3年，而这一Ⅲ期临床研究计划最终将涉及多达3000例患者。

在欧洲、加拿大和澳大利亚开展的另一项随机临床试验（NCT01019421）中，采用AD评估量表–认知子量表测定发现，与安慰剂+Aricept联用组相比，Lu-AE58054+Aricept（10mg·d-1）联用组的278名AD患者认知功能明显改善；而试验的次级终点指标（包括整体状况及日常活动）也有阳性结果，但并不明显。此外，临床前研究数据也支持：Lu-AE58054可改善认知和记忆的获取与保存，并增强Aricept对海马功能的作用。“Cortellis竞争情报”的一致性预期数据显示，Lu-AE58054在2017和2018年销售额可望分别达7600万和1.76亿美元。

RNA干扰(RNAi)是细胞内自然发生的一个基因沉默生物学过程，当小干扰RNA(siRNA)与特定mRNA结合时便会发生，从而阻止蛋白质的产生。AlnylamPharmaceuticals公司致力于开发可沉默编码疾病相关蛋白的基因的新型RNAi治疗药物，patisiran便是这样一个候选药物，其为靶向转甲状腺素蛋白(TTR)基因的第2代siRNA治疗药物，用于治疗TTR介导的淀粉样变性(ATTR)。Patisiran的开发属于Alnylam公司于2011年1月启动的5x15战略的一部分，此战略的目标是，到2015年，针对极缺医疗手段且有明确基因靶标的疾病，推出5种RNAi治疗药物进入临床开发。Patisiran是应用TekmiraPharmaceuticals公司的脂质纳米粒技术，将siRNA分子包裹在脂质纳米粒中而构成，能在体内转运至细胞中。

TTR是一种可溶性转运蛋白，其基因主要表达于肝脏，当此基因发生突变，则会导致TTR形成异常的不溶性淀粉样蛋白而积聚并对器官和组织（主要是心脏或神经）造成损害。当受此损害的主要部位是外周神经时，该病就被称为家族性淀粉样多发性神经病(FAP)，而若此损害发生在心脏，便被称为家族性淀粉样心肌病(FAC)。据估计，全球约有1万人罹患FAP，其预期寿命自发病算起为5～15年；而约有4万人罹患FAC，其预期生存期为两年半。FAP的治疗选择仅限于肝移植或Vyndaqel®（tafamidis，氯苯唑酸），而FAC尚无获准的治疗药物。

Alnylam公司于2013年11月启动了一项随机、双盲、安慰剂对照、名为APOLLO的全球性Ⅲ期临床研究（NCT01960348），旨在评估patisiran（0.30mg·kg-1，3周1次，持续18个月）用于约200例1或2期FAP的ATTR患者的安全性和疗效，其主要终点考察指标是第18个月时受试者的mNIS+7评分的变化，mNIS+7是一种修订的神经病变损害综合评分，可用于评价感觉和自主功能、肌无力以及神经传导。且完成此项试验的受试者将可选择参加一项Ⅲ期扩展的开标记临床研究。

在获得阳性结果的一项Ⅱ期临床试验(NCT01617967)中，patisiran的使用剂量为0.01～0.30mg·kg-1（4周或3周1次）。结果显示，受试的ATTR患者血清中TTR水平呈剂量依赖性持久降低，且3周1次0.30mg·kg-1patisiran组受试患者在首次和2次用药后其血清TTR水平分别平均最多降低83.8%和86.7%，而其血清TTR水平的最大降幅达96.0%，故该剂量给药方案被选择用于此后的进一步临床研究。

本期《药业新观察》报道的进入Ⅲ期临床试验的第3个药物是duvelisib，正由InfinityPharmaceutical公司开发用于治疗CLL和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。如上所述，当造血干细胞发展成为失去正常功能的异常淋巴细胞时，便会发生CLL。而这些异常淋巴细胞产生于骨髓中，可阻碍正常的健康血细胞生成，并积聚在淋巴结和脾脏中，然后进入血流。CLL的发展一般极为缓慢，其症状的出现可能需要数月或数年。SLL则被认为是与CLL相同而表现形式不同的一种疾病，它们的唯一区别在于癌细胞所处部位不同，CLL的癌细胞主要出现在血管和骨髓内，而SLL的多数癌细胞都见于淋巴结和脾内。

Duvelisib是一种口服强效磷酸肌醇-3激酶δ/γ抑制剂，这两种激酶表达于白细胞上，参与细胞增殖、迁移、分化及免疫性等细胞功能。该药最初由Takeda公司子公司Intellikine开发，但2010年7月Infinity公司获得了其全球开发和商业化权利。2013年12月，Infinity公司在美国开始了一项随机、开标记Ⅲ期临床研究(NCT02004522)，对duvelisib和Arzerra（奥法木单抗）用于300例复发性或难治性CLL或SLL患者的疗效进行比较，主要终点考察指标是无进展生存期，次级终点考察指标包括总缓解率、总生存期和血液学改善。该项Ⅲ期试验是基于一项正在美国进行的开标记Ⅰ期临床研究(NCT01476657)结果的支持，这项Ⅰ期试验旨在评价duvelisib用于治疗晚期血液系统恶性肿瘤患者的安全性和药动学，期间来自22例可评价疗效反应的受试患者数据显示，缓解率为55%，有12例为部分缓解。2013年4月，欧洲药品管理局(EMA)和美国FDA均授予duvelisib孤儿药资格，用于治疗CLL/SLL。而且，Infinity公司还在开发该药用于治疗炎症性疾病，如用于治疗类风湿性关节炎和哮喘的Ⅱ期临床研究正在进行之中。

非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的一种肺癌，包括3种主要亚型。其中，鳞状细胞癌占所有肺癌病例的25%～30%，发生于支气管上皮的鳞状细胞，常见于肺中部较大支气管内；第2种NSCLC亚型腺癌约占所有肺癌病例的40%，常见于肺外部；第3种亚型是大细胞癌，约占肺癌病例的10%～15%，可生长在肺的任何部位，起始于转化上皮细胞，通常比另外两种主要亚型生长和扩散得更快。此外，NSCLC还有其他几种亚型，但少见得多。

2013年10月，AstraZeneca公司开始了其开发的抗NSCLC候选药selumetinib(司美替尼)的Ⅲ期临床试验。司美替尼为一种口服小分子MEK抑制剂，而MEK是RAS/RAF/MEK/ERK信号通路中的关键蛋白激酶，现已知其参与癌细胞的增殖和存活，且常在癌症组织中被激活，特别是RAF和RAS通路发生突变的癌症。

SELECT-1(NCT01933932)是一项全球性、随机、安慰剂对照、双盲Ⅲ期临床试验，将评价司美替尼联合Taxotere®（泰索帝，多西他赛）二线治疗晚期或转移性KRAS突变阳性NSCLC的疗效和安全性。该项试验将招募634例受试患者，使其成为针对这一特殊患者群体进行的有史以来最大的一项前瞻性试验。且AstraZeneca公司相信，这是将MEK抑制剂和化疗联用与化疗单用治疗这一亚组患者进行比较的首项Ⅲ期临床试验。

支持这项试验启动的是来自一项随机、双盲、名为Study16的Ⅱ期临床试验(NCT00890825)数据。在87例KRAS突变阳性NSCLC患者中进行的该项Ⅱ期试验比较了司美替尼+泰索帝联用与泰索帝单用分别作为二线治疗的效果，结果显示，两个治疗组相比，两个次级终点指标——无进展生存期（联用组和泰索帝单用组分别为5.3和2.1个月）和缓解率（两组分别为37.2%和0%）均有显著性差异，而主要终点指标——总生存期（联用组和泰索帝单用组分别为9.4和5.2个月）则无显著性差异。Study16是首项已完成的MEK抑制剂随机联用治疗KRAS阳性突变NSCLC患者的研究，且司美替尼的原研商ArrayBioPharma公司认为，Study16是显示KRAS突变癌症的靶向治疗可改善缓解率和无进展生存期的第一项前瞻性试验。为鉴定哪些NSCLC患者能从司美替尼治疗中受益，AstraZeneca公司已同RocheMolecularSystems公司合作开发出一种FDA批准的检测设备，将用于检测NSCLC组织中的KRAS突变。“Cortellis竞争情报”的一致性预期数据预测，司美替尼2019年的全球销售值将达2.82亿美元。

本期《药业新观察》报道的最后一个进入Ⅲ期临床研究的药物是一种钠/葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂ertugliflozin（埃格列净），由Pfizer和Merck&Co.两家公司开发，用于治疗2型糖尿病(T2D)。据世界卫生组织统计，全世界有3.47亿人罹患糖尿病，其中90%为T2D。T2D常见于40岁以上人群，年龄越大，患病率越高，且该病更常见于超重者，肥胖水平越高，发病率越高。据国际糖尿病联盟估计，2011年糖尿病患者人数是3.66亿，而到2030年这一数字或将升至5.52亿。该病的症状包括常口渴、疲劳、饥饿、尿频、体质量下降及感染频繁。

Ertugliflozin可通过阻断肾脏近端小管内的SGLT2，并阻止滤出的葡萄糖再吸收，从而清除血液内过多的葡萄糖。2013年11月，Merck和Pfizer公司启动了一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验(NCT01958671)，旨在评估ertugliflozin用于治疗美国450例T2D患者的安全性和疗效。该项试验是基于若干项Ⅱ期临床研究数据的支持，这些研究数据表明，该药是安全的，耐受性良好，可降低空腹血浆容量，减轻体质量，增加尿排量。

Ertugliflozin最初由Pfizer公司研发，而2013年4月其与Merck&Co.公司达成项目合作开发和商业化协议，涵盖ertugliflozin及ertugliflozin+Glucophage®（格华止，二甲双胍）或Januvia®（捷诺维，西格列汀）的固定剂量复方药，这两个产品目前都处于临床前研究阶段。且Pfizer公司因此将收取6000万美元的预付款，并有资格获得更多里程碑付款，而潜在收益和成本将由Merck&Co.和Pfizer两家公司六四分成。据“Cortellis竞争情报”的一致性预期数据统计数据预计，ertugliflozin的全球销售额在2016年将达5000万美元，2019年则升至7.5亿美元。

3 进入Ⅱ期临床试验的最具前景的药物

表 3 5个进入Ⅱ期临床试验的最具前景的代表性药物Table 3 The five most promising drugs entering phase II trials

手术、外伤或烧伤后皮肤留下疤痕，会对容貌、机能或心理造成损害。对于严重烧伤或外伤所致疤痕，其结疤部位挛缩会导致受累部位永久丧失运动能力。而预防和减少疤痕，仍是目前医疗手段奇缺的领域之一，尚无FDA批准用于术后疤痕的治疗药物。

RXiPharmaceuticals公司本部位于马萨诸塞州，由CraigMello创建，他因与AndrewFire对RNAi研究的贡献而一起荣获了2006年的诺贝尔奖。目前，该公司正在利用其专有的下一代RNAi平台技术sd-rxRNA®，开发创新药物，这一平台技术可将药物样属性整合到RNAi化合物中，使其能自我给药。该公司的先导治疗药物RXI-109于2013年4季度进入Ⅱ期临床试验，用于预防疤痕组织的形成。RXI-109是极富亲脂性的RNA反义杂合治疗药物，旨在用于减少结缔组织生长因子(CTGF)的表达。一项双盲临床研究(NCT02030275)将比较下腹部增生性疤痕已经选择性手术修复而其他方面健康的受试者在分别使用RXI-109和安慰剂或未接受治疗（作为对照）后修复部位的外观，而Ⅰ期临床研究已表明，该药耐受性良好，可剂量依赖性地引起治疗部位的CTGFmRNA沉默，其单剂量给药后84d，治疗部位的CTGF蛋白即明显减少。

同期进入Ⅱ期临床试验的第2个药物是GKT-137831，该小分子NADPH氧化酶1/4(NOX1/4)抑制剂由GenKyoTex公司开发，用于口服治疗糖尿病肾病。糖尿病肾病在美国和欧洲是导致慢性肾病的主要原因，也是糖尿病患者最主要的长期并发症之一。NOX4是表达最为丰富的NOX酶，在肾小球损害和肾纤维化中起重要作用，而NOX1则参与视网膜血管发生、动脉粥样硬化及其他糖尿病共病。GKT-137831对NOX1/4的双重抑制作用，使其成为用于难治性并不断增长的全球性疾病的好候选治疗药物。

一项随机、安慰剂对照、双盲、多国Ⅱ期临床试验(NCT02010242)将对GKT-137831在美国、欧洲和澳大利亚用于治疗120例糖尿病肾病患者进行评价，其数据预计将于2015年上半年出炉。而在100多例受试者中进行的Ⅰ期临床研究表明，本品每日口服1～2次，是安全的，可良好耐受。

Cerecor公司则正在开发一种选择性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体亚基2B拮抗剂CERC-301(MK-0657)，用于治疗抑郁症。目前的抑郁症治疗药多半有效率和缓解率较低，起效慢，且有难解的副作用。CERC-301有望成为速效的首创口服抗抑郁药，可弥补现有药物的不足，能有效用于对当前抗抑郁药疗效不佳的抑郁症患者，且无广谱NMDA通道阻滞剂所致的精神方面副作用。

2013年11月开始的一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床研究(NCT01941043)，旨在评价CERC-301用于美国135例重症抑郁（MDD）患者辅助治疗的安全性和疗效。当月月底，FDA授予本品用于治疗MDD的快速通道审评资格。且美国国立精神卫生研究院开展的一项小型试验性研究数据表明，本品可快速缓解难治性抑郁症患者症状。

阿片所致便秘(OIC)是使用阿片类药物以缓解疼痛的患者常出现的一种症状。在美国，估计有1200万人为缓解慢性疼痛而在凭处方使用阿片类药物，其中超过90%的人都出现排便次数减少。OIC会令人痛苦，并降低生活质量。鲁比前列酮（lubiprostone）是在美国获准用于治疗OIC的唯一口服药物，但并未获批用于美沙酮所致便秘。

2013年10月，SynergyPharmaceuticals公司启动了第2代鸟苷酸环化酶-C受体激动剂SP-333用于治疗OIC的一项Ⅱ期临床试验(NCT01983306)，这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究旨在对SP-333以不同剂量（1、3和6mg）持续4周治疗260例OIC患者进行评估。临床前试验显示，本品可使异常的胃肠道转运恢复到正常水平，减少阿片所致肠功能紊乱的发生，并能有效治疗美沙酮和吗啡所致便秘。

类风湿性关节炎(RA)是一种主要累及关节的慢性炎症性自身免疫疾病，是列骨关节炎和痛风之后的第3种最常见关节炎，在美国估计有130万成人罹患此病。RA可发生于不同年龄，但其高发生率出现在50到70岁年龄段。RA的症状通常是逐渐显现，包括疼痛、晨僵以及呈对称性分布的多关节水肿。若不及时治疗，RA会导致骨和软骨逐渐侵蚀，造成关节破坏和明显残疾。目前对RA的治疗，主要围绕减轻炎症、缓解疼痛及减缓或预防关节损害。

2013年12月，Santarus公司（现属于SalixPharmaceuticals公司）开始一系列针对人源化整合素α-1β-1(VLA-1)单克隆抗体SAN-300用于治疗RA的Ⅱ期临床试验。一项随机、双盲、安慰剂对照临床研究(NCT02047604)将把90例对缓解病情类抗风湿药(DMARDs)疗效不佳的RA患者分成5组，分别以0.5（每周1次）、1.0（每周1次）、2.0（隔周1次）、2.0（每周1次）和4.0（隔周1次）mg·kg-1剂量方案重复多次皮下给予SAN-300，以评价这些给药方案的安全性和耐受性。而且，该项为期6周的临床研究完成后，还将紧接着有4周的随访期，以评估本品的安全性和疗效。

在健康受试者中进行的Ⅰ期临床试验显示，使用0.6～2.0mg·kg-1SAN-300治疗后，均可在受试者血清中测到该抗体及其对VLA-1受体的占据，且当SAN-300剂量达0.8mg·kg-1及以上时，在治疗后24h，测得受体占据率达90%；12名受试者经SAN-300皮下和静脉给药后，尤其在最高剂量下，其中性粒细胞计数绝对值呈短暂性轻至中度降低；本品皮下给药的安全性和耐受性良好，但静脉给药时，会发生严重不良事件，如腹痛和背痛。而且，研究表明，本品给药后，RA患者可获得与健康受试者相似的药效学和药动学数据，并显现治疗效果，患者肿胀和触痛关节数减少，疼痛缓解，C反应蛋白水平降低。

SAN-300最初由BiogenIdec公司开发，而2009年1月Biogen公司将此抗体转让给了CovellaPharmaceuticals公司，当2010年9月Santarus公司收购Covella公司后，对这宗交易进行了修正。2014年1月，Salix公司在收购Santarus公司后，获得此抗体的开发权。Santarus公司相信，SAN-300代表了一种对自身免疫和炎症性疾病的新型疗法，作为候选药物其在治疗多种疾病（包括RA、炎症性肠病及银屑病等）中具有潜在应用价值。

4 进入Ⅰ期临床试验的最具前景的药物

表 4 5个进入Ⅰ期临床试验的最具前景的代表性药物Table 4 The five most promising drugs entering phase I trials

HeptaresTherapeutics公司建于2007年，从事开发来自美国MRC分子生物学实验室和国立医学研究院的研究项目。该公司利用基于G蛋白偶联受体(GPCR)结构的药物设计(SBDD)平台去发现靶向以前无药可及或极具挑战性的GPCR的独特小分子候选药物，并声称，全美2010年十大畅销药中有6个是靶向GPCR的，其销售额达数十亿计美元。

Heptares公司关注的一个靶标是毒蕈碱M1受体，此受体参与AD及认知功能损害，而认知功能损害与多种疾病有关，且随着全球人口老龄化，其相关医疗费用持续增长。该公司开发的M1受体靶向先导候选药物HTL-9936便是应用公司基于GPCR的SBDD平台技术鉴定出来的首个选择性M1受体激动剂，用于改善AD以及其他与痴呆和认知功能损害相关疾病（如精神分裂症和目前尚无获准治疗药物的路易体痴呆症）患者的认知功能。

HTL-9936具有完全选择性，有望避免现有胆碱酯酶抑制剂的不良副作用，后者是作为非选择性毒蕈碱激动剂而间接发挥作用，导致疗效有限且短暂，并有剂量限制性副作用。在临床前研究中，此系列的若干先导化合物均未表现出对M2或M3的活性，但对M4具有活性，这被视为有益于对潜在抗精神病适应证的疗效。此外，动物实验显示，HTL-9936对记忆缺陷大鼠模型也具有疗效。2013年12月在英国开始了一项Ⅰ期临床试验，将对本品用于100例健康志愿者展开评估，此试验数据预计于2014年年中公布。

如前所述，T2D是一种常见病。目前对该疾病的治疗手段包括改变生活方式，以增加运动和减轻体质量，但若这样无法控制病情，则可开具口服降糖药或胰岛素。这些治疗方法殊途同归，都是为了提高患者体内胰岛素水平及对胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗，减少肝葡萄糖生成，或者减缓餐后血糖上升速度。

目前，Biodel公司正利用自家给药技术，开发抗糖尿病项目，以生产更为安全、有效及方便的产品。该公司开发的一种超速效新型重组胰岛素浓缩制剂BIOD-531现已进入Ⅰ期临床试验，该药有望作为EliLilly公司产品HumulinR的替代品，用于不断增长的具胰岛素耐受的2型糖尿病患者人群，也可用于正使用预混胰岛素制剂（如EliLilly公司的NovaLog和NovoNordisk公司的Humalog）的患者。“Cortellis竞争情报”的一致性预期数据表明，2013年，HumulinR和Humalog的全球销售额分别达13亿和25亿美元。

BIOD-531的超速效、长时间维持和高浓度特性，对于需要大剂量胰岛素的胰岛素耐受患者以及使用预混胰岛素制剂的患者，可改善餐时胰岛素水平，并维持基础胰岛素水平；而且，与使用HumulinR相比，使用本品的胰岛素耐受患者将有望获得更好的餐时血糖控制，而预混胰岛素制剂使用者则在注射少量本品时即可改善餐时血糖控制。

糖尿病猪模型实验显示，BIOD-531的吸收和起效速度较HumulinR和Humalog更快，而作用持续时间则与HumulinR相当。现在美国开始的一项Ⅰ期临床研究将对BIOD-531与HumulinR和Humalog（75/25预混）的药动学、药效学和注射部位耐受特性进行比较，其数据可望于2014年1季度揭晓。

抗体–药物结合物（ADC）可利用抗体的靶向能力，直接将细胞毒性药物递送至癌细胞。目前，SeattleGenetics公司正在开发一种ADC——SGN-LIV1A，其是由一种抗LIV-1(SLC39A6)单克隆抗体与合成的细胞毒性药物单甲基奥里斯他汀E(auristatinE)相连接而构成，拟用于治疗转移性乳腺癌。乳腺癌是全世界女性的第2大常见癌症，占所有女性癌症病例的16%，估计每年造成50万死亡病例。Seattle公司已经研究证明，有92%被研究的乳腺癌中都有LIV-1蛋白表达，而正常组织中此蛋白的表达有限。该公司于2013年10月在美国启动了一项涉及多达70例LIV-1阳性转移性乳腺癌患者的Ⅰ期临床试验，以评估SGN-LIV1A的安全性和抗肿瘤活性。这一靶向疗法有望增强抗癌活性，同时减轻传统化疗药的毒副作用。

囊性纤维化(CF)的特征是肺部和体内其他部位黏液蓄积，从而引发呼吸、消化等系统病变。全球共有约7万人罹患CF，而目前针对CF的治疗策略包括使用抗生素以控制慢性肺部感染以及肺移植。2013年12月，XeneticBiosciences公司及俄罗斯Pharmasynthez公司就它们开发的CF治疗药PulmoXen™开始了一项在俄罗斯健康志愿者中进行的Ⅰ期临床试验，以评估该药的安全性和耐受性，其数据可望于2014年1季度披露。

脱氧核糖核酸酶-I(DNase-I)可裂解细胞外DNA，从而降低受感染肺部脓性分泌物（如CF患者的痰液）的黏滞度。PulmoXen即是一种重组人DNase-I(rhDNase-I)的聚唾液酸化制剂，使用了Xenetic公司的PolyXen给药技术，在制剂中加入了细菌聚唾液酸，以延长肽类、蛋白质及小分子药物的有效期，改善其药动学和药效学。

临床前研究表明，应用PolyXen给药技术，将DNase-I与聚唾液酸结合后，仍可保留该酶活性，并改善其体内稳定性，延长其药理学作用及在血液中的有效期，减少其给药次数及剂量，减弱其免疫原性和抗原性。PulmoXen是Roche公司产品Pulmozyme（dornasealfa，阿法链道酶）的新一代版本，用以减少给药次数。“Cortellis竞争情报”的一致性预期数据显示，2013年，Pulmozyme的全球销售额为5.94亿美元。

2013年4季度进入临床试验的还有Euroscreen公司开发的NK3拮抗剂ESN-364，其是经优化而用于女性健康的首个NK3拮抗剂，正被开发用于治疗性激素相关疾病，如子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征和子宫肌瘤等。ESN-364是一种可口服的小分子药物，其作用机制独特，可调节下丘脑-垂体-性腺轴，能选择性作用于疾病相关激素。因此，预计该药具有比靶向GnRH的竞争产品更好的耐受性。

临床前研究表明，与竞争产品相比，ESN-364具有更优的药效和安全性。2013年12月，在欧洲开始了一项涉及64例健康男性和女性志愿者的Ⅰ期临床试验，将考察ESN-364的安全性、耐受性、药动学以及对受试者激素水平的影响，以评价其靶向活性。此外，本品的系列概念验证性Ⅱ期临床试验计划于2014年4季度在性激素相关疾病患者中展开。Euroscreen公司预估，到2018年，子宫内膜异位症、子宫肌瘤和多囊卵巢综合征治疗药的综合市场价值将达36亿美元。

Top 5 of the Most Promising New Drugs Entering Phase I—III Trials and Receiving Approval or Launched in the World——The Fourth Quarter of 2013

Thomson Reuters

In this edition of The Ones to Watch,the main orphan drugs approved or entering advanced stages of development in the fourth quarterof2013wereintroduced,andespecially,thefvemostpromisingrepresentativedrugslaunchedorapprovedandenteringphasesIII,II,Itrialsrespectively this quarter were reported.

orphan drug; launch; approvel; clinical trial孤儿药再次成为本期《药业新观察》的报道重点。据“汤森路透Cortellis™竞争情报”称，目前已有800多种药物获得“孤儿药”资格认定，而对孤儿药研发的激励政策对医药产业显然仍具有重要的战略意义。自欧洲议会于1999年12月起对孤儿药产品实施监管以来，已接收1000多份孤儿药申请，涵盖800多种药物，并颁发了70多份欧洲上市许可证，估计有多达200多万原本无法医治的欧盟（EU）患者已从中受益。当然，在其他一些国家或地区，对孤儿药也有立法，且在美国尤为成功，与欧盟形成鲜明对比的是，自美国食品药品管理局（FDA）1983年创造性地推出《孤儿药法案》以来，美国已有3000多个孤儿药获得认定，其中近450多个药品随后获得上市批准，而在2013年4季度，即有2个抗癌孤儿药Gazyva™（obinutuzumab，阿托珠单抗）和Valchlor™在美国获批。

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1001-5094（2014）09-0672-08