2014年美国仿制药市场研发动态（I）

汤森路透

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2014年美国仿制药市场研发动态（I）

汤森路透

编者按：随着信息化时代乃至“大数据”时代的悄然来临，数据信息对于制药行业的重要性已愈发凸显。为了及时跟踪全球药学领域发展动态，畅通信息传递渠道，《药学进展》与世界领先专业智能信息提供商汤森路透公司签署了翻译转载版权备忘录，每期独家刊载汤森路透享有著作权的医药信息。文章信息来源之一汤森路透CortellisTM竞争情报是一种直观的情报工具，可以访问药物研发管线、交易、专利、公司内容及行业最近新闻的庞大数据库资源。借助这一资源，便可绘制所关注适应证、作用机制及公司竞争格局的全貌，为药物研发一线人员提供所需的精确信息，从而加快决策制定。本期刊登“2014年美国仿制药市场发展动态（I）”和“焦点”中的“聚焦糖尿病”。

本期报告介绍了2014年第1季度各国获得简化新药申请（ANDA）批准、《药品管理档案》（DMF）申报、遭遇专利挑战的情况，以及生物仿制药市场、仿制药行业交易和相关仿制药企业的进展。

仿制药；简化新药申请；药品管理档案；专利挑战

2014年为Hatch-Waxman法案（亦称《药品价格竞争与专利期补偿法》）颁布30周年，该法案简化了仿制药的审批程序，促进了美国现有仿制药业的发展。2月在美国奥兰多举办了2014年仿制药协会（GPhA）年会，该协会指出，尽管过去30年在Hatch-Waxman法案的保护下，仿制药产业为美国民众节省了约1.2万亿美元的费用，但未来该产业的发展仍面临重重挑战，包括FDA对标签要求的变化、生物仿制药的审批缺乏明确的监管框架、专利和解审查力度的提高等。本报告回顾了《仿制药用户费用法案（GDUFA）》对该产业的影响及其取得的进展和今后的工作方向。

2014年第1季度仿制药业的另一重要活动是3月在纽约召开的美国药品和化学品联合交易协会（DCAT）年会。该年会的重点是从不同行业的角度对诸如现有立法实施情况的跟踪、在中国制药市场面临的挑战及特殊药品的发展趋势等主题进行了讨论。

因美国对药品提出了新跟踪系统的要求，导致该行业的持续不确定性。2013年药品供应链安全计划号召美国针对处方药实施电子跟踪系统，该系统将基于二维码，结合外包装上的药品信息，对药品进行序列号管理，记录交易历史。现在只有已开出的处方药才适用该系统，这意味着原料药（API）的供应不适用新规定。虽然一些公司仍持观望态度，计划在2017年前后，等新规定适用于大多数药品时再行动；而另一些公司，则根据新要求，开始对API生产商到药房的整个药品供应链上所有交易环节记录和技术改造项目进行了全面部署。因而，今年将持续关注该电子跟踪系统。

同时，据3月末美中经济与安全评估委员会听证会上获悉的证词，FDA将继续雇佣当地更多的审查员来处理目前已积压且数量巨大的待审中国API和成品制剂设备，该工作相当具有挑战性。目前的计划是年底前新增10个检查员，现已有2个到位。据FDA透露，2013年针对中国制药公司共执行了84项检查，而2010年仅46项。

本季度有以下几个重要仿制药上市：紧随Teva公司经授权的仿制药上市后，1月Mylan公司仿制辉瑞公司的DetrolLA（酒石酸托特罗定）缓释胶囊上市；2月BoehringerIngelheim的子公司Roxane的仿制药Hectorol（度骨化醇）胶囊上市，随后Prasco公司经授权的仿制药上市；Actavis公司的仿制药Micardis（替米沙坦）也如期上市。2014年第2季度上市的重要仿制药可能包括Sunovion公司的Lunesta和Teva公司的Copaxone。

1 简化新药申请获批

2014年的第1季度，9个国家（地区）的49家公司共获得103项简化新药申请（ANDA）最终批准。其中，印度公司所获批准数雄居榜首，14家企业集团共获41项批准；而美国的公司紧随其后，有26家共获得40项批准（见图1）。

与之相比，2013年第4季度，11个国家（地区）的42家公司共获得90项ANDA最终批准。其中，印度16家企业集团囊括41项批准，美国则有14家公司获得29项批准。

图1 2014年1—3月各申报国（地区）获得“A”级ANDA总数Figrue 1 Total ‘A’-rated ANDAs by countries or regions of origin of applicant for January through March in 2014

2014年第1季度，Mylan公司独占鳌头，获得8项ANDA最终批准；印度Lupin公司和以色列Teva公司并列其次，各获得7项批准（见图2）。

与之相比，2013年第4季度，Actavis公司以8项ANDA批准而名列前茅，Teva公司和印度Emcure公司并列其次，各获得7项批准。

图 2 2014年1—3月获得最多“A”级ANDA批准的集团Figrue 2 Groups with the most ‘A’-rated ANDA approvals for January through March in 2014

2 药品管理档案申报

2014年第1季度末，印度公司持有有效Ⅱ类药品管理档案（DMF）数量最多达3165份，是美国企业（持有1554份）的两倍多，而中国企业位列第3，持有1013份（见图3）。

图3 截止2014年3月各国家（地区）申报有效Ⅱ类DMF的总数Figrue 3 Total active Type II Drug Master Files by countries or regions of origin of applicant through March in 2014

2014年3月，据FDA报道，Teva公司持有290份有效Ⅱ类DMF，依然位居第1；印度的Dr.Reddy’s和Sun两家公司分别持有205份和192份，位居第2和第3；排名前10位的公司中，印度公司就占7个（见图4）。

图4 截止2014年3月持有最多有效Ⅱ类DMF的集团Figrue 4 Groups with the most active Type II Drug Master Files through March in 2014

据GDUFA规定，缴纳相应用户费用后，即可进行Ⅱ类DMF的完整性评估，而一旦完成完整性评估，该DMF就可定性为可供援引。截止2014年3月，Teva公司持有165份可供援引的DMF，其持有量几乎是位居第2的Hetero公司（持有86份）的两倍。Aurobindo公司则持有60份而位居第3（见图5）。

图5 截止2014年3月持有最多可援引Ⅱ类DMF的集团Figrue 5 Groups with the most Type II Drug Master Files available for reference through March in 2014

3 PARAGRAPH IV 专利挑战

2014年第1季度，FDA通报8种新的API或复方药首次受到ParagraphIV专利挑战，较上季度的2种挑战明显增多。有一项产品面临ParagraphIV专利挑战而未经FDA通报。

汤森路透获知2014年第1季度就有针对36种化合物或复方药而新提起的66宗ParagraphIV专利侵权诉讼，其中包括在不止一家法院提起的控诉以及早先诉讼可能涉及的ANDA诉讼。与之相比，2013年第4季度，有涉及35种化合物或复方药而新提起的67宗诉讼。

Teva公司仍是最多产的附带ParagraphIV专利认证的ANDA递交者，截至2014年3月底，该公司涉及177种受挑战的化合物或复方药。Actavis公司仍位居第2，涉及156种受挑战的化合物或复方药。Mylan公司和Novartis（Sandoz）公司并列第3，均分别涉及148种受挑战的化合物或复方药（见图6）。

图6 截止2014年3月接受专利挑战最多的集团Figrue 6 Groups with the most patent challenges on record through March in 2014

FDA通报的2014年1—3月间首次受到PARAGRAPHIV专利挑战的化合物或复方药分别为盐酸苯达莫司汀（bendamustineHCl）、苯磺酸贝托司汀（bepotastinebesilate）、 溴 芬 酸 钠（bromfenacsodium）、 盐 酸决奈达隆（dronedaroneHCl）、苯丁酸甘油（glycerolphenylbutyrate）、匹伐他汀钙（pitavastatincalcium）、盐酸普拉格雷（prasugrelHCl）和罗米地辛（romidepsin）。

多家公司（包括Accord、Actavis、Agila/OncoTherapies、Dr.Reddy’s、Emcure、Glenmark、Hetero、Hospira、InnoPharma、Sandoz和Sun公司）均已针对Treanda（盐酸苯达莫司汀）递交了ANDA。《橙皮书》目前列有3项专利涉及Treanda注射剂。美国8,445,524号专利包括针对苯达莫司汀的晶体结构、制备工艺、复方药的权项，该专利涉及的儿童药将于2029年9月26日到期。美国8,436,190号和8,609,863号专利包括针对苯达莫司汀冻干制剂的权项，该2项专利涉及的儿童药将于2031年8月26日才到期。据FDA通报，首次递交盐酸苯达莫司汀的ANDA时，Dr.Reddy’s、Hetero和Sun公司均持有其有效DMF。

至少有4家公司（包括Akorn、Apotex、MicroLabs和Sandoz公司）已针对仿制Bepreve滴眼液递交了附带ParagraphIV专利认证的ANDA。《橙皮书》目前仅列有针对Bepreve滴眼液的美国6,780,877号专利，该专利包括针对API和成品药的权项，将于2019年9月19日到期。在Akorn、Apotex、MicroLabs和Sandoz公司涉及仿制Bepreve滴眼液的ANDA诉讼中，原告称其侵犯了美国6,780,877号专利。BalPharma、Icrom、Medichem、MSNLaboratories和UbeChemical公司持有苯磺酸贝托司汀的有效DMF。

Lupin公司已针对仿制Prolensa（溴芬酸钠）滴眼液递交了附带ParagraphIV专利认证的ANDA申请。在Lupin公司涉及仿制Prolensa滴眼液的ANDA诉讼中，Senju和Bausch&Lomb公司称其侵犯了美国8,129,431号专利，这是《橙皮书》为Prolensa滴眼液列入的唯一专利，该专利包括针对API和成品药的权项，将于2025年9月11日到期。Senju公司是该专利的受让方，Bausch&Lomb公司持有Prolensa的NDA，而Apicore、Chemwerth、Dr.Reddy’s、Euticals、IndocoRemedies、MicroLabs和YonsungFineChemicals多家公司持有溴芬酸钠的有效DMF。

数家公司[包括Alembic、Alkem、FirstTimeUSGenerics、Glenmark、Sun和Watson（Actavis）公司]已针对仿制Multaq（盐酸决奈达隆）片剂递交了附带ParagraphIV专利认证的ANDA。《橙皮书》目前列有5项专利涉及Multaq片剂，分别为美国5,223,510号专利，包括针对API、成品药和药物使用方法的权项，该专利将于2016年7月26日到期；美国7,323,493号和8,318,800号专利，包括针对成品药的权项，该2项专利将于2018年6月19日到期；美国8,410,167号专利，涉及使用权项，该专利将于2029年4月16日到期；美国8,602,215号专利，也涉及使用权项，该专利将于2031年6月30日到期。包括Alembic、Alkem、Glenmark和Sun公司在内多家公司持有盐酸决奈达隆的有效DMF。

Par公司已针对仿制Ravicti（苯丁酸甘油，glycerolphenylbutyrate）口服制剂递交了附带ParagraphIV专利认证的ANDA。《橙皮书》列有3项专利涉及Ravicti口服液，分别为美国5,968,979号专利（包括针对API、成品药和氮代谢障碍治疗的权项，该专利将于2015年2月7日到期）、8,404,215号专利（包括针对治疗过程中氮清除方法的权项，该专利将于2032年3月9日到期）和8,642,012号专利（包括针对氨清除药物的使用方法的权项，该专利将于2030年9月22日到期）。在涉及Par公司仿制Ravicti口服制剂的ANDA诉讼中，Hyperion公司宣称其侵犯了美国8,404,215号和8,642,012号专利。Par公司已针对美国5,968,979号专利递交了附带ParagraphIII专利认证的ANDA。2013年7月，Par公司又提交了苯丁酸甘油的DMF申请。

数家公司（包括Amneal、Aurobindo、Mylan、OrientPharma和Zydus公司）已针对仿制Livalo（匹伐他汀钙）片剂递交了附带ParagraphIV专利认证的ANDA。《橙皮书》列有6项专利涉及Livalo片剂，分别为美国5,753,675号专利（包括针对API、成品药和使用方法的权项，该专利将于2015年5月19日到期）、5,854,259号专利（包括针对成品药的权项，该专利将于2015年12月29日到期）、5,856,336号专利（包括针对涉及成品药和使用匹伐他汀类药物降低高血脂、血脂蛋白过多或动脉粥样硬化的方法的权项，该专利将于2020年12月25日到期）、6,465,477号专利（包括针对成品药的权项，该专利将于2016年12月20日到期）、7,022,713号专利（包括针对使用方法的权项，该专利将于2024年2月19日到期）和8,557,993号专利（包括针对pitavastatin非结晶体的结晶多晶形物及相关制备工艺的权项，该专利将于2024年2月2日到期）。在涉及Amneal和Aurobindo公司的ANDA诉讼中，原告方宣称其侵犯了美国5,856,336号和8,557,993号专利。在涉及Mylan、Orient和Zydus公司的ANDA诉讼中，原告方宣称其侵犯了美国5,856,336号、6,465,477号和8,557,993号专利。Aurobindo、Cadila（Zydus）和Mylan公司持有适用匹伐他汀钙的有效DMF。

数家公司（包括Accord、Actavis、Amneal、Apotex、Aurobindo、Dr.Reddy’s、Glenmark、Hetero、Mylan、Par、Sun、Teva和Zydus公司）已针对仿制Effient（盐酸普拉格雷）片剂递交了附带ParagraphIV专利认证的ANDA。《橙皮书》列有3项专利涉及Effient片剂，分别为美国5,288,726号专利（包括针对原料药、成品药、治疗或预防血栓和栓塞的方法的权项，该专利将于2017年4月14日到期）、8,404,703号和8,569,325号专利（这2项专利包括针对Effient片剂的使用方法的权项，均将于2022年11月12日到期）。ANDA递交方Apotex、Aurobindo、Dr.Reddy’s、Glenmark、Hetero、Intas（Accord）、Mylan、Sun、Teva和Zydus公司持有盐酸普拉格雷的有效DMF。

FreseniusKabi公司已针对仿制Istodax（罗米地辛）注射剂递交了附带ParagraphIV专利认证的ANDA申请。在涉及FreseniusKabi公司诉讼中，Celgene和Astellas公司宣称其侵犯了《橙皮书》中列有的涉及Istodax注射剂的2项专利，分别为美国7,608,280号和7,611,724号专利，这两项专利包括针对原料药的权项，将于2021年8月22日到期。Astellas公司是这2项专利的代理人，Celgene公司持有独家许可权。ConcordBiotech公司和Teva公司已提交了罗米地辛的DMF申请。

2014年第1季度有一项产品受到ParagraphIV专利挑战而未经FDA通报。Watson（Actavis）公司已针对仿制Restasis（环孢菌素）眼膏递交了附带ParagraphIV专利认证的ANDA。《橙皮书》列有5项专利涉及Restasis眼膏，分别为美国5,474,979号专利（包括针对成品药的权项，该专利将于2014年5月17日到期）、8,629,111号和8,642,556号专利（这2个专利包括成品药的权项，将于2024年8月27日到期）以及8,633,162号和8,648,048号专利[这2个专利包括促使罹患结膜干燥综合征（干眼症）病患催泪方法的权项，均将于2024年8月27日到期]。在涉及Actavis公司仿制Restasis的ANDA诉讼中，Allergan公司宣称其侵犯了美国8,629,111号专利。据FDA通报，有数份涉及环孢菌素的DMF，同时，Actavis公司宣称其已针对仿制Restasis眼膏递交了ANDA，且Actavis公司持有在中国杭州和浙江生产环孢菌素的非有效DMF。

4 生物仿制药市场

在药品评价与研究中心（CenterforDrugEvaluationandResearch，CDER）制定的2014年新修订版指导原则草案中，美国FDA提及5项与生物仿制药相关的条款。该指导原则草案将探讨有关生物仿制药的标签主题、可交换性、药理数据和参考产品的排他性等问题。预计FDA还将更新2012年的生物仿制药指导原则，即关于2009年生物制品的价格竞争和创新法案实施的新增问答。

2014年1月，Remicade（英夫利昔，infliximab）的制造商强生（J&J）公司联合生物技术工业组织（BIO）、仿制药协会（GPhA）、诺华（Novartis）公司提交了一份有关生物仿制药命名的公民请愿书。该请愿书中，强生公司请求FDA优先考虑有关病人生命安全的生物仿制药，同时建议，生物仿制药须具有差异化的名称，以确保有效进行药物警戒。有关生物仿制药标签的指导机构将有助于解决该请愿书上提出的当前存在的问题。

截止至2014年3月底，韩国Celltrion公司提起2项涉及英夫利昔的专利诉讼。第一个诉讼寻求法院判决JanssenBiotech公司的3个专利无效和不可实施，而第二个诉讼涉及KennedyTrust公司的用于风湿病研究的3个专利是否有效。Celltrion公司称其将于2014年7月前申请英夫利昔产品在美国的独家经营权，预计该申请将于2015年初获得批准。

5 重大交易

2014年第1季度有关仿制药的交易持续加快，一些重大交易使市场上仿制药和品牌药之间的界限愈加模糊。

本季度最大一笔交易是2014年2月Actavis公司宣布将以约250亿美元现金加股票收购森林实验室（ForestLab），以扩大其品牌药产品组合并增强在美国的市场份额，其年度销售额预计达150亿美元。该联合公司的品牌药收入约占其总收入的50%，相当于Actavis公司在北美品牌药收入的30%。为了尽快摆脱不佳的市场业绩，加强在高增长市场的重点投资，Actavis公司还开展了2项其他合作交易。Actavis公司同意将其在西欧7个国家的仿制药业务以410万美元的价格出售给Aurobindo公司，后者将获得Actavis公司在比利时、法国、德国、意大利、荷兰、葡萄牙和西班牙等7个国家的商业基础设施、产品、营销权和档案许可权。Actavis公司还宣布将其在Actavis（Foshan）制药有限公司的权益出售给浙江Chiral医用化学品有限公司，以联合优选的合作伙伴继续推进其在中国市场的运营。

2014年1月ImpaxLaboratories宣布，与Durect公司达成协议，获得Durect公司的用于治疗带状疱疹后神经痛引起的相关疼痛的Eladur（bupivacaine，布比卡因）透皮贴剂的全球独家开发和上市权。根据该协议，Impax公司将支付给Durect公司前期费用200万美元，当达到预期的开发和上市的里程碑目标后，还将额外支付6100万美元。当然，一旦Eladur上市，Durect公司将分阶段支付该产品销售的相关税费。

Teva公司以约1.44亿美元收购了NuPathe公司，以继续推进其非仿制药业务。该项合作将加强Teva公司在中枢神经系统（CNS）治疗领域的产品组合，并获得NuPathe公司的经皮给药系统专有技术。NuPathe公司的琥珀酸舒马曲坦离子渗透经皮给药系统Zecuity，是第一也是唯一一个被FDA批准用于治疗成人有先兆或无先兆的急性偏头痛的处方偏头痛贴片。

2014年1月，Par制药公司宣布收购JHP制药公司，后者是一家致力于开发、生产、上市无菌注射剂品牌药和仿制药的专业制药公司，拥有包括14种专有注射剂产品组合和34种产品的研发管线，且其中的17个研发管线项目已向FDA递交了批准申请。

2014年3月，在API生产领域也达成了一些并购协议。AMRI公司宣称，以3820万美元现金收购Cedarburg制药公司的所有流通股。Cedarburg公司是一家致力于技术复杂型API的承包开发商和生产商，其将在AMRI公司的API市场部继续独立运营。

2014年3月下旬，Aceto公司宣布其子公司Rising制药将收购Pack制药，Pack制药是一家从事仿制药处方药和非处方药的国际营销商和分销商，其市值约1亿美元。除了现有的产品组合外，Pack制药的产品研发管线还包括22个正处于FDA审查阶段的ANDA和30种正处于开发阶段的候选药仿制。

6 仿制药企业新动向

Aceto公司成立于1947年，其业务涵盖了药物中间体、API、仿制药、保健品、农用防护品和特殊化学品等在全球的上市和分销，9个国家有其运营机构。该公司的优势主要体现在出色的产品采购服务、专业的管理技术支撑、优质的产品质量保证以及畅通的营销和分销渠道等，其现有业务划分为3个部门，分别为人类健康部、API部和特殊化学品部，其服务范围广，且与全美、欧洲及亚洲各地的医药、化工和农用产品生产商建立了广泛的合作关系。

如上所述（见第5部分：重大交易），Aceto公司正致力于扩大其人类健康部的业务范围，例如其子公司Rising制药收购了Pack制药。Aceto公司于2010年12月收购了Rising制药，自此Aceto公司拥有了自己的品牌仿制药。Aceto公司还提供营养品的生产原料和包装的营养保健品，包括用于生产药品和营养品的维生素、氨基酸、含铁化合物和生化物质等。

Aceto公司向全球主要仿制药公司提供API和药物中间体产品，且会在某些API专利到期前数年就积极寻找可能的供应商，在找到合适的供应商后，该公司会通过其自有的技术团队和强大的API生产线，帮助供应商生产出符合美国和欧洲标准的高规格的仿制药产品。Aceto公司还利用其全球资源、管理支撑、质量保证和关系网络为创新药物公司提供低成本、高质量的药物中间体。

编译：中科院上海生命科学信息中心

游文娟张永娟

中国药科大学《药学进展》编辑部

康银花

Developing Status of American Generics Market in 2014(I)

Thomson Reuters

ThisarticleprovidesacomprehensiveoverviewofANDAsandDMFsbycountryoforiginofapplicantduringthefrstquarterof2014, and groups with the most patent challenges. This includes markets, deals of biosimilars, and manufacturers producing these generics are also discussed.

generics;ANDA;DMF; patent challenge

R97

A

1001-5094（2014）09-0680-06