医疗新技术应用条件下医院制剂部门的发展思路

熊微，谭璇，周曼玲

(1.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030;2.华中科技大学同济医学院附属协和医院眼科，武汉 430022;3.华中科技大学同济医学院附属同济医院心脏大血管外科，武汉 430030)

医院制剂部门曾为我国的医药事业作出了较大的贡献，但是随着国家医药工业的迅速发展和国家政策的导向，其生存压力越来越大，规模日渐萎缩。由于生物技术的发展，以基因、细胞治疗为代表的生物治疗、组织工程等开始用于临床，对临床治疗药品的要求也突破了传统制剂的范畴，有望为制剂部门带来新的机遇。笔者根据医疗新技术的临床应用现状，讨论医疗新技术应用条件下医院制剂部门的发展思路，为医疗新技术服务或将成为制剂部门新的发展方向。

1 医院制剂部门的现状

1.1 为临床服务是制剂部门的核心职责与生存基础

医院制剂规模小，剂型齐全，规格灵活多样，与临床应用直接相连，适应性强，以便满足临床医疗、教学和科研的特殊用药需求[1]。

1.2 制剂部门的发展已陷入内外交困、举步维艰的局面 制剂部门内部普遍存在一些多年来遗留的问题，如硬件条件不到位，产品的疗效和安全性缺少科学、客观的评价，高级专业人才不足等[2]。外部又受到药品市场迅猛发展的冲击，导致可配制的制剂品种急剧减少，而劳动力、原材料以及生产、检验的成本却不断提高，使得制剂部门的经济效益低下，处境艰难，生存压力大。

1.3 常规的发展思路并不能真正拓展制剂部门的生存空间 面对当前的困境，广大医院药学工作者们通过提高制剂的技术含量，研发特色、专科制剂，建立区域制剂中心、静脉药物配置中心等策略，来探索制剂部门的出路[1-3]。但是需要指出的是，由于医院制剂的品种、市场等受政策的制约很大，随着监管力度的加大，其中一些安全性、有效性不高的品种必将被淘汰，那些具有独特疗效的特色制剂则可能逐步被开发成新药，不能继续由医院制剂提供，制剂部门的生存危机依然存在。

2 医疗新技术的临床应用概况

2.1 基因治疗 基因治疗是将外源正常基因导入靶细胞，以改变细胞遗传物质为基础的医学治疗，多用于单基因遗传病和肿瘤。截止到2013年7月，全世界已批准实施的基因治疗临床试验项目达1970项，超过13000例患者接受过各种形式的基因治疗[4]。根据基因导入的形式，基因治疗可分为体内和体外两种疗法。前者是将基因通过病毒或非病毒的导入系统直接导入人体，该方法操作简便易行，但基因转染率较低，其制品形式是基因工程技术改造的病毒或者是重组DNA、或者是DNA复(混)合物。后者则是将有基因缺陷的细胞取出，在体外将基因导入，然后将该细胞回输人体，其制品形式是外源基因转化的细胞[5]。目前全世界获批上市的基因治疗制品仅有两种，我国的重组人p53腺病毒注射液(“今又生”)是世界上首个被批准上市的基因治疗药物。

2.2 组织工程 组织工程是指在体内、体外条件下，应用工程学和生物医学中的原理和方法，构建组织工程医疗产品(tissue engineered medical products，TEMP)，用于医学诊断和治疗。其基本思路是从患者身上取得少量自体组织，在体外提取出单细胞，扩增培养后种植到合适的载体和支架材料上，直接或体外培养形成工程化组织后再移植到相应的组织器官缺损处，修复缺损并恢复原有功能，达到组织器官再生的目的[6]。组织工程皮肤是最早的TEMP，研究和开发较为完善;组织工程骨、软骨、肌腱、角膜、血管、神经等材料的临床应用也开始起步并取得了一定疗效，组织工程膀胱、气管等方面的研究正方兴未艾。但是，目前除了组织工程皮肤外，还没有其他批准上市可供临床应用的其他组织工程产品[7]。

2.3 细胞移植 细胞移植在医疗新技术中具有极其重要的地位，大多数的生物治疗如克隆治疗、自体干细胞和免疫细胞治疗、基因治疗、瘤苗治疗等都离不开该项技术。体细胞和干细胞移植可以修复损伤的组织细胞、替代损伤细胞的功能、刺激机体自身细胞的再生功能，目前已在临床上用于眼表面、心脏、肝脏、神经系统、自身免疫性或退行性疾病以及皮肤、骨等组织器官损伤的治疗[8]。免疫细胞移植和瘤苗主要用于肿瘤的治疗，通过采集患者自身的免疫细胞，在体外培养、经自体肿瘤抗原致敏后再回输到人体，能诱导机体数千倍的扩增活化具有特异性抗肿瘤功能的T淋巴细胞，直接清除体内肿瘤细胞[9]。国际上对细胞移植的临床应用研究非常多，仅干细胞移植的临床研究就已超过2000项，但获批的药物很少，仅有干细胞药物Prochymal和前列腺肿瘤疫苗Provenge两种。

2.4 个体化用药 安全、有效、经济、适当的“个体化用药”一直以来都是临床用药的最高追求，也是医院制剂的基本职责。但是随着人类基因组计划的完成和分子生物技术的不断创新，传统的从患者生理状况、血药浓度等角度出发制订药物治疗方案的“个体化用药”已远远不够。研究表明，人体药物代谢酶、药物转运蛋白和药物作用靶标或受体的基因多态性，可能是导致药物治疗中药效和不良反应存在个体差异的主要原因。因此，更科学的“个体化用药”模式应该是基于药物基因组学，通过对患者的基因分型，有针对性的选择药物或剂量，来提高药物疗效、减少毒副反应。目前以基因为导向的新的“个体化用药”模式已在临床上用于指导抗高血压、抗凝血、抗肿瘤等药物的合理使用[10]。

3 医院制剂部门的发展新思路

3.1 医疗新技术治疗制品的研发困境 在各医疗新技术中发挥治疗作用的不再是传统的药物，而是基因、细胞、组织工程产品等生物制品，用药物称呼它们已不适合，因此笔者将它们统称为治疗制品。这些治疗制品经历数十年的发展历史，已积累了大量的临床试验数据，可获批上市却很少。这是因为:①人们尚不能全面解读人类基因、细胞的运转、调控机制和疾病的分子机制，治疗制品的安全性、有效性还有待进一步验证。②某些适应证十分罕见，临床病例少，使得其治疗制品的研发投资大、风险高、市场小，阻碍了投资者的开发热情。③很多治疗技术直接取材于患者，生产制备的时间、场所受到限制，难以形成一个产业化的模式[11]。可以预料，由于存在诸多障碍，在当前和今后很长一段时间内，这些治疗制品依然不可能出现大规模的上市的情况。

3.2 制剂部门的机遇 医疗机构自制治疗制品具有明显优势。因为医疗机构是针对患者的具体情况来制备治疗制品，避免了缺乏病例的困扰，也不必考虑广泛的安全性，所以成本和难度将大幅降低。而且绝大多数治疗制品需要采集患者自体细胞，具有显著的个体化特征，不可能通过工业化大规模生产，只有医疗机构自制才是最方便临床应用的模式。

制剂部门应努力承担起治疗制品的制备任务。目前，基因、细胞、组织工程等技术的临床应用规模有限，多为临床科室自行组建实验室制备相关的治疗制品。为了医疗技术的发展与规范，统筹分配资源，组建统一的制备中心是必然的趋势。虽然相关权责尚无明文规定，但是从我国已出台的一系列政策法规来看，如《医疗技术临床应用管理办法》《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》《组织工程化组织移植治疗技术管理规范(试行)》《自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术管理规范(征求意见稿)》《细胞移植治疗技术管理规范(征求意见稿)》等，治疗制品的制备、检验等均要求按照《药品生产质量管理规范》的要求进行管理。因此无论是从专业背景还是生产经验来看，制剂部门都比临床手术科室更适合承担制备治疗制品的任务。

3.3 制剂部门生产相关治疗制品的障碍

3.3.1 政策障碍 我国法律规定，除变态反应原外的生物制品不得作为医疗机构制剂申报，这些治疗制品本质上还是生物制品，因此不可能获得制剂注册文号。制剂部门生产这些治疗制品存在法律上的隐患，这是阻碍制剂部门参与医疗新技术的首要障碍。

3.3.2 技术障碍 由于历史原因，制剂部门高级专业人才不多，科研能力薄弱。而上述的医疗新技术尚处于发展阶段，其治疗制品的制备工艺也尚未成熟，因此操作人员在制备和质量管理中需要对实际的问题做出正确的判断和处理，并能根据细胞的生物特性与临床医师沟通，制订适合患者的治疗方案。所以无论是设备设施还是人员技术储备，制剂部门目前都难以满足医疗新技术临床科研和应用的需要，生产合格的治疗制品尚有困难。

3.3.3 经济障碍 制剂部门与临床科室在治疗制品的制备权属上存在利益冲突，而后者占据更主动的地位。以DC-CIK细胞免疫治疗为例，广东省三级医院的政府指导价为每次1410元，其中包括药物、培养液、体外细胞培养、输注等所有操作的收费(见广东省物价局和广东省卫生厅于2006年6月16日颁布的《中央、军队、武警省属驻穗非营利性医疗机构医疗服务价格》)。制剂部门若要承担体外细胞培养的任务，不可能另立收费项目，所以必然会降低临床科室的业务收入。在当前条件下，临床科室不可能主动放弃这一部分收入，因此制剂部门很难获得治疗制品的生产权利。

3.4 制剂部门参与医疗新技术的措施

3.4.1 厘清法律责任 治疗制品是否属于药物，其生产归属食品药品监督管理局还是卫生部门监管和审批，目前在全世界范围内都存在一定争议[11-13]。笔者认为，这些治疗制品是个体化医疗的产物，制剂部门生产这些治疗制品，只是利用自身的软硬件条件，发挥为临床医疗、科研服务的职责，将治疗制品的制备场所从临床科室转移到制剂部门，并不是作为制剂供应大众，与现行的法规并不冲突。

3.4.2 加强人才和技术的积累 可根据法规的要求，通过招聘或培养具备细胞采集、加工、检定、保存等资质的专门技术人才，完善制备、分析、检测所需的仪器设备，建立规范的质量管理体系，为深入参与医疗新技术的临床应用打下基础。

3.4.3 积极的与临床科室合作开展相关研究 一方面可以通过科研进一步提高自身的水平，另一方面则是要在科研合作中展现自身从事药品生产多年，熟悉GMP要求，具有更专业的生产、检验、质量控制与管理经验的优势，与临床科室共同营造一个双赢的局面，从而获取临床的信任，获得为其提供治疗制品的机会。

4 结束语

随着科学的进步，各项技术必然会越来越多应用于临床，建立独立的“生物治疗中心”将有利于统筹医院的资源和推动相关产业的发展[11]。鉴于治疗制品的药品属性，医院制剂部门参与其中是具有得天独厚的优势的。但这要求医院制剂部门能够未雨绸缪，努力提高自身积累，加强自身的技术实力和软硬件水平，积极的参与到当前临床的科研、治疗中去，才能在今后医疗新技术大规模临床应用时占据有利地位，不至于被淘汰出局。在医药科技日新月异的今天，医院制剂想获得生存和发展的空间，归根到底还是必须提高自身的技术含量，体现为临床服务的价值。医院制剂部门若能发挥自身的优势，抓住医疗新技术带来的机遇，将有望在未来的医药领域重新占据重要的地位。

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