中药治疗肺纤维化的研究进展

张帅,邓家刚,黄思诗,覃文慧

(广西中医药大学药学院,南宁 530001)

中药治疗肺纤维化的研究进展

张帅,邓家刚,黄思诗,覃文慧

(广西中医药大学药学院,南宁 530001)

肺纤维化是由多种弥漫性肺间质疾病引起的肺组织病理改变,其发病率近几年呈上升趋势,严重威胁人们的健康。目前对于肺纤维化的治疗,主要使用糖皮质激素和免疫抑制药,疗效不理想且不良反应大。现代中药对于治疗肺纤维化有一定的疗效,但目前仍缺少系统和全面的认识。该文总结近几年有关中药治疗肺纤维化的现代研究,为肺纤维化寻找更好的治疗方法。

中药;肺纤维化;研究进展

肺纤维化是一组以肺间质弥漫性渗出、浸润和纤维化为主要病变的疾病,主要症状为进行性呼吸困难,气短、干咳、喘憋,最终导致呼吸衰竭而死亡。肺纤维化的发病机制仍不完全清楚,西医治疗主要采用糖皮质激素和免疫抑制药,但是疗效不理想且不良反应大[1]。目前已经有不少运用中药治疗肺纤维化的实验和临床研究,现综述如下。

1 中医药对肺纤维化发病机制的研究

中医中并没有和肺纤维化完全相同的病名。多认为本病属“肺痹”“肺痿”“肺胀”“咳嗽”“喘症”“哮症”“虚劳”等范畴[2]。因此,肺纤维化难以用单一病机来解释。有学者认为:本病当属本虚标实,以肺肾气虚或肺肾阴虚为本,以痰浊、瘀血、热毒等邪实内阻为标[3]。在本病的发生、发展及演变的过程中,正气不足为本,“虚”“痰”“瘀”贯穿于疾病的始终。有很多医家多采用益气活血法治疗肺纤维化,有一定的疗效。有研究显示单味中药黄芪、当归、川芎、丹参、大黄、三七、虎杖等可降低肺纤维化模型动物中成纤维细胞增殖分化作用,减轻血管内皮损伤,清除自由基,对肺纤维化的治疗发挥作用[3]。还有研究发现中药可能通过提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性、降低脂质过氧化、减轻氧自由基损伤、抑制胶原沉积、保护肺组织而发挥对肺纤维化的治疗作用[4]。

2 复方中药制剂防治肺纤维化的研究

2.1 参龙煎剂 吕晓东等[5]观察博莱霉素(bleomycin,BLM)诱导肺纤维化大鼠肺组织中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)/TNF-α mRNA的动态变化,发现参龙煎剂(黄芪、当归、川芎、地龙、沙参、甘草等)可能是通过TNF-α/TNF-α mRNA表达的调控,对肺纤维化具有延缓作用。从中医病名而言,肺纤维化应归属于“肺痿”,病性在本虚标实,本为肺肾气阴两虚,标为血瘀肺络。参龙煎剂方中黄芪、地龙、川芎、当归有补气活血化瘀通络之功,再加沙参(北沙参)滋补肺阴、清肺热生津和当归养血活血。达到益气养阴、清补灵动、祛瘀通络、养血行血的功用,从而标本兼治。

2.2 虫草复方 虫草复方由冬虫夏草和三七总苷(panax notoginseng saponin,PNS)组成。冬虫夏草具有调节免疫、抗衰老、降血糖、抗心律失常及防治肾衰竭、肝纤维化等作用。PNS具有活血生肌、补虚强壮、消炎镇痛、止血散瘀等功效。虫草复方[6]可能通过对脂质过氧化对抗、转化生长因子-β1(transforming growth factor-beta1,TGF-β1)表达的抑制、肺泡间质胶原沉积的减少及肺呼吸功能的改善对大鼠肺纤维化具有一定的干预作用。

2.3 当归补血汤 当归补血汤为益气养血活血的名方,以黄芪∶当归按5∶1配比抗肝脏脂质过氧化效果最好。其主要有效成分阿魏酸、黄芪甲苷等具有明显的抗脂质过氧化,免疫调节和清除自由基作用。刘勇等[7]发现从当归补血汤提取得到的总苷含量＞50%的黄色粉末当归补血汤总苷对肺纤维化大鼠有一定的保护作用。当归补血汤总苷能使肺纤维化的程度减轻,血清中谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)和SOD含量提高,丙二醛(malondialdehyde, MDA)含量和肺组织中羟脯氨酸(hydroxyproline, HYP)含量降低,血清TGF-β1水平降低,TGF-β1mRNA的表达下降。

2.4 化纤破痼汤 化纤破痼汤[8]方中以黄芪、淫羊藿补气；茯苓健脾化痰,助运化；川芎、当归、地龙、桃仁活血化瘀；枳壳、桔梗、杏仁调理肺气之宣降；生地滋阴清热,合连翘清热解毒；法半夏、川贝、陈皮、制南星化痰；五味子敛肺气,止咳喘；白芍敛阴；甘草化痰、调和诸药,此方联合西医常规疗法治疗后血中TGF-β1浓度显著降低,提示此方有抗肺纤维化的作用,联合运用能更有效提高肺间质纤维化(pulmonary interstitial fibrosis,PIF)临床疗效,改善肺功能和低氧,提高临床疗效,能更有效提高肺活量、肺总量、肺一氧化碳弥散量(diffusion capacity for carbon monoxide of the lung, DLCO)、动脉血氧分压,提示该疗法能有效改善肺通气、换气功能和低氧。

2.5 黄芪桃红汤 黄芪桃红汤[9]以黄芪、当归补气补血,顾扶正气。红花、川芎、桃仁、丹参活血化瘀。阳虚者加桂枝、附子以温阳通脉,阴虚者加沙参、百合滋阴纳气,24例特发性肺纤维化患者有20例用药后症状明显缓解,肺功能、血气分析指标明显好转,配合西药治疗明显延长生存率,总有效率83.3%。

2.6 益气化纤汤 益肺化纤汤[10]以黄芪补中益气,太子参治肺虚咳嗽,共为君药；当归养血活血行气,三七、丹参行瘀血敛新血,助君药补益之力；麦冬、五味子养阴润肺,助君药润肺之功；苏子、款冬花下气消痰定喘；炙甘草润肺解毒,调和诸药。全方标本兼治,共奏益气养阴、化瘀祛痰之功。用此方治疗34例患者中咳、痰、喘症状基本消失,肺部 音与发绀轻度者或症状明显好转,体征明显减轻者7例；症状好转,体征减轻者19例；无效8例。总有效率76.47%。

2.7 咳喘康 中药复方咳喘康[11]方中党参、茯苓补中益气、健脾益肺；五味子补益肺肾,敛气生津；麦冬、生地养阴润肺；川芎、赤芍活血散瘀,全方共奏益气养阴、活血通络之功,对博莱霉素A5致肺纤维化大鼠使用中药咳喘康后明显降低了肺系数值,肺组织病理学显示明显减轻了肺泡炎及肺纤维化程度,说明中药复方咳喘康显著抑制了博莱霉素A5致大鼠的肺纤维化。

3 单味中药及其提取物防治肺纤维化

3.1 黄芪 刘永琦等[12]用黄芪水提物和黄芪皂苷分别治疗肺纤维化大鼠后,发现明显减轻了肺超微结构的损伤,明显抑制了白细胞介素-4(interleukin-4,IL-4)、TNF-α含量的异常升高,明显升高了γ-干扰素(interferon-γ,IFN-γ)的含量,说明黄芪水提物、黄芪皂苷均可在一定的程度上防治IPF,可能对Th1/Th2细胞因子和TNF-α含量的调节是其作用机制之一。易高众等[13]用黄芪联合糖皮质激素治疗特发性肺纤维化能更有效改善患者的肺功能和血气,缓解症状,提高患者的生活质量。与单纯糖皮质激素治疗组比较,肺总量、肺活量及动脉血氧分压均差异有统计学意义(P＜0.05)。目前单用糖皮质激素治疗IPF患者,由于疗程长,不良反应多,患者对药物耐受性差,常常因患者被迫终止治疗而导致治疗失败[14]。

3.2 川芎 李江等[15]通过检测肺组织中Ⅳ型胶原、Ⅲ型胶原、层粘连蛋白的表达和苏木精-伊红染色肺组织观察病理形态学改变,发现川芎嗪注射液能抑制肺纤维化大鼠Ⅳ型胶原、Ⅲ型胶原、层粘连蛋白表达,减少细胞外基质积聚,认为这可能是川芎嗪防治肺纤维化的机制之一。

3.3 丹参 陆思静等[16]发现丹参能抑制肺纤维化大鼠的肺组织匀浆中的MDA、HYP异常升高和谷胱甘肽(glutathione,GSH)的下降,减轻肺部的病理损害,所以丹参注射液可预防大鼠肺纤维化,但是对已成形的肺纤维化无逆转作用。董静等[17]用丹参水煎液灌胃肺纤维化小鼠发现其能使肺指数及肺组织中核因子-κB的异常升高得到抑制和肺的病理损害减轻,说明丹参水煎液可以缓解博莱霉素引发的肺纤维化。林军等[18]用丹参总酚酸治疗肺纤维化小鼠后明显减轻了肺纤维化和肺泡炎,HYP水平亦是明显降低。

3.4 冬虫夏草 冬虫夏草作为名贵中药材,具有补肺益肾、止血化痰等功,可用于劳嗽痰血、久咳虚喘、病后体虚等症。杨晶等[19]对由博莱霉素引起肺纤维化大鼠喂服冬虫夏草,可显著减小大鼠肺系数、升高动脉血氧分压、延长负重游泳时间以及改善肺组织纤维化病变等肺纤维化的相关指标,因此冬虫夏草有防治肺纤维化的作用。

3.5 甘草 甘草酸二铵是中药甘草有效成分的第3代提取物。殷宗宝等[20]用甘草酸二铵治疗肺纤维化大鼠,可以使大鼠肺组织IL-4和TGF-β1的表达下调,使血清含量降低,使肺组织IFN-γ的表达上调,血清含量增加,从而减轻肺纤维化程度。辛维娜等[21]对肺组织切片观察发现,甘草酸二铵可使大鼠肺纤维化程度减轻,还可以抑制博莱霉素致肺纤维化大鼠血清诱导型一氧化氮合酶、一氧化氮水平升高,从而发挥防治肺纤维化的作用。

3.6 虎杖 虎杖能够使肺组织中HYP的含量减少,使肺纤维化大鼠肺泡炎期肺组织中TGF-β1基因和蛋白的表达降低,可能是使TGF-β1的表达下调,抑制了胶原蛋白的合成,从而使肺纤维化大鼠的炎症和纤维化的程度减轻。虎杖对肺组织中TGF-β1的表达抑制,可能是虎杖抑制肺纤维化的作用机制之一[22]。

3.7 姜黄 姜黄素是姜科植物姜黄(curcuma)的根茎中分离出的主要活性物质成分,具有抗诱变、抗炎、抗肿瘤、抗氧化等的作用[23]。陈碧等[24]在肺纤维化初期时应用姜黄素,发现可能通过对肺组织中TGF-β1的表达下调及使胶原纤维的含量降低,使细胞外基质的合成减少,从而使纤维化程度减轻,其疗效优于糖皮质激素类药物。

3.8 沙参 沙参是治疗肺纤维化常用的组方药,具有养阴清肺,益胃生津的功效。姚岚等[25]按照博莱霉素5 mg·kg-1体质量复制肺纤维化大鼠模型,然后使用沙参提取液灌胃给予,结果发现沙参可使肺组织的HYP量、血清纤维连接素(derum fibronectin,FN)和层黏连蛋白含量降低,对肺纤维化有一定的抑制作用。

3.9 当归 当归具有补血活血、润燥的功效,其有效成分阿魏酸有明显的抗脂质过氧化作用。柴文戍等[26]采用气管注入BLM造成大鼠肺纤维化,然后注射当归注射液治疗,可增加肺泡体密度、肺血管体密度和减少肺间质体密度；明显增高了肺组织匀浆GSH量,降低了透明质酸(hyaluronic acid,HA)含量,说明当归能抑制肺间质纤维化的进程,可以治疗早期肺间质纤维化。

3.10 葛根 葛根素是中药葛根中的主要的活性成分,陈珍旭等[27]用BLM气管内滴入建立肺纤维化大鼠模肺,然后取肺组织作病理切片及胶原纤维染色和苏木精-伊红染色,Ⅰ型胶原纤维用免疫组化法检测, TGF-β1使用逆转录-聚合酶链反应法检测,葛根素可使炎症和成纤维细胞增殖抑制,TGF-β1mRNA的表达受到抑制,并使肺胶原纤维的形成减少,从而抑制和延缓大鼠的肺纤维化。

综上所述,中医药认为肺纤维化的病理机制十分复杂。通过单味中药对肺纤维化的机制研究为寻找有效的中药复方制剂奠定了基础,而中药复方制剂对防治肺纤维化有广阔前景。

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DOI 10.3870/yydb.2014.05.026

R286;R563

A

1004-0781(2014)09-1208-04

2013-05-06

2013-10-17

张帅(1989-),男,山东荷泽人,药师,硕士,研究方向:中药基础理论与药效筛选研究。电话:(0) 15077166963,E-mail:yimingsir@163.com。

邓家刚(1953-),男,广西北海人,教授,博士生导师,从事中药基础理论与药效筛选研究。电话:(0) 13877158896,E-mail:759319507@qq.com。