Lynch综合征相关子宫内膜癌的诊治进展

黄骁昊(综述)，韩素萍(审校)

(江苏省妇幼保健院妇科，南京 210036)

Lynch综合征又称为遗传性非息肉性结直肠癌综合征(hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC)是一组常染色体显性遗传性疾病，是遗传性大肠癌的代表，占全部大肠癌的0.3%～5.8%[1]。错配修复基因(mismatch repair genes，MMR)的种系突变和微卫星不稳定(microsatellite instability，MSI)是其分子遗传学基础。肠道的恶性肿瘤为其主要表现形式，其次高发的为子宫内膜癌。近几年，随着子宫内膜癌的日益高发，其遗传性相关的子宫内膜恶性肿瘤日益受到人们的重视。有报道显示，子宫内膜癌中约5%为家族遗传性[4]。其中多数与Lynch综合征相关，故称为Lynch综合征相关子宫内膜癌。这些肿瘤的发生模式不同于常规子宫内膜癌，常被医师忽视，国内相关研究较少。该文对Lynch综合征相关子宫内膜癌的病理、诊断及治疗进展进行综述。

1 Lynch综合征的发展历史及研究基础

1966～1967年Creighton大学医学院的Henry T Lynch先后总结报道了8个遗传性非息肉性结直肠癌家系的发病情况，并总结出其临床特征：恶性肿瘤部位分布广泛、多处原发癌多见、结肠癌和子宫内膜癌发生率明显高于普通人群，由于当时对于家族性腺瘤息肉病的认识已经非常清楚，Lynch认为这些家族的不同于已报道的家族性腺瘤息肉病及Gardner综合征，其大肠癌不是由于息肉发展而来[4]。Lynch将这种不同于家族性腺瘤息肉病的遗传性癌家族称为“癌家族综合征”，又称为Lynch综合征。

1991年国际HNPCC协作组确定了Lynch综合征诊断的Amsterdam标准，临床上对于Lynch综合征的认识和研究逐渐趋于规范和深入[5]。1993年芬兰赫尔辛基大学首先提出Lynch综合征致病位点确定在2p16～17(即MMR基因的位点)，并分析了MSI在Lynch综合征发病中的关系[6]。

MMR的种系突变是Lynch综合征发生的分子遗传学基础。当携带突变MMR的体细胞的另一个等位基因发生突变时，该细胞的错配修复功能缺失。正常情况下，这些错误可以通过DNA的MMR系统进行校正，而DNA的MMR系统功能缺陷会使DNA复制时的错误增加，基因组DNA微卫星序列发生延长或缩短，从而导致该细胞向肿瘤细胞转化。Lynch综合征的发生过程的基础研究主要集中在MMR和MSI方面，MSI是Lynch综合征的一个标志，在超过90%的肿瘤中发生[2]。Lynch综合征的发展、侵袭、转移过程可能有众多MMR的下游靶基因和产物、细胞因子、信息传导路成分等参与其中。目前发现，人类MMR基因有hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMs2、hMSH6、TGFBft2和hMLH3等，分别位于染色体2p22～p21、3p21.3、2q31～q33、7p22、2p16、3p22和14q24.3。文献资料显示，以hMLH1和hMSH2基因突变最为常见，hMSH6和hPMS2基因次之[3]。

Lynch综合征根据有无肠外肿瘤分为Ⅰ型(无肠外肿瘤)和Ⅱ型(有肠外肿瘤)，Ⅰ型仅表现为结直肠癌；Ⅱ型除结直肠癌外，还表现为多样性肠外肿瘤，常见有子宫内膜癌和卵巢癌，在某些Lynch综合征Ⅱ型患者的家族中还有其他恶性肿瘤的发生，如输尿管和肾盂的移行细胞癌、胃癌、小肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、脑肿瘤、皮肤癌等。因此，在Lynch综合征家族中女性患者常见的恶性肿瘤，主要表现为子宫内膜癌。

2 Lynch综合征的诊断标准

Lynch综合征的诊断标准一直存在争议，1991年在荷兰阿姆斯特丹制订的标准Ⅰ为[4]：①至少3个病理证实的结直肠癌亲属；②1例为其他2例直系亲属；③两代连续患病；④至少1例50岁前确诊结直肠癌；⑤排除家族性息肉病。制订标准后的几年，学者普通认为标准Ⅰ过于严格，有相当部分结肠外肿瘤患者将被遗漏，因此1999年的阿姆斯特丹标准Ⅱ增加了HNPCC相关癌(子宫内膜、卵巢、胃、肝胆、小肠、肾盂及输尿管癌)[7]。2004年修订的Bethesda指南[8]规定：①诊断结直肠癌时患者年龄<50岁；②不管年龄如何，患者同时或异时患有结直肠癌或Lynch综合征相关性肠外肿瘤；③诊断结直肠癌时患者年龄<60岁且具有高频MSI(MSI-H)；④结直肠癌患者有1个或多个一级亲属患有结直肠癌或Lynch综合征相关性肠外肿瘤，其中1例患者诊断时年龄<50岁；⑤不管年龄如何，结直肠癌患者有2个或以上一级或二级亲属患有Lynch综合征相关性肿瘤。如果满足以上任一标准即有指征进行结直肠肿瘤的MSI分析和MMR蛋白的免疫组化法检测。尽管如此，临床确诊的Lynch综合征患者MMR基因突变不尽相同。最低30%，最高90%，通常引用50%。Lynch综合征患者MMR基因突变不会100%一致的原因：①散发性Lynch综合征瘤在3个近亲中确会发生；②高外显率突变不仅限于MMR基因；③存在其他低外显率易患等位基因；④检测突变方法不完善。

3 Lynch综合征相关性子宫内膜癌的临床特点

3.1年龄 Lynch综合征相关子宫内膜癌患者年龄分布广(26～87岁)，95%的患者<65岁，60%的患者<50岁，平均年龄46～49岁。散发性子宫内膜癌包括Ⅰ型(激素依赖型)和Ⅱ型(非激素依赖型)子宫内膜癌，其发病分别较Lynch综合征相关性子宫内膜癌患者年长6～10岁或15～20岁[9-10]。Lu等[11]报道<50岁的Lynch综合征相关子宫内膜癌患者约占子宫内膜癌的9%，显著高于无选择性子宫内膜癌中2.3%的比例，另有研究显示，Lynch综合征患者40岁前发生子宫内膜癌的风险仅为2%，提示其高峰年龄段接近50岁。

3.2多部位、易患性肿瘤的发生 Vasen等[11]通过对7个国家的125例来自Lynch综合征家族的子宫内膜癌患者的研究发现，61%的患者在子宫内膜癌诊断前或之后，患有第2种原发性恶性肿瘤，多数为结直肠癌。王颖梅等[13]也报道了类似的研究结果。Obermair等[14]研究发现，诊断为Lynch综合征相关性结直肠癌患者，10年内将有约1/4的患者发生子宫内膜癌。Geary等[15]研究发现，Lynch综合征患者终生患子宫内膜癌的风险为60%，患结直肠癌的风险是54%；Baglietto等[16]报道，与普通人群相比，hMSH6基因突变的女性发生结直肠癌的风险增加8倍，而发生子宫内膜癌的风险增加26倍之多。

3.3组织病理学特征 Lynch综合征相关子宫内膜癌的组织学改变具有多样化特征，肿瘤可为弥漫性或局灶发生，既可表现为低级别的子宫内膜样癌，又可表现为高级别的浆液性腺癌、透明细胞癌及其他高度恶性的肿瘤，并常见低级别与高级别内膜癌的混合形态。散发性子宫内膜癌Ⅰ型和Ⅱ型癌分别对应于低级别和高级别的癌。有文献对111例Lynch综合征相关子宫内膜癌的统计资料结果显示，子宫内膜样癌与非子宫内膜样癌的比例分别为78%与22%，后者全部为类似于Ⅱ型癌的组织类型，且发生率与散发性子宫内膜癌相近[9]。Garg等[17]对已知存在Lynch综合征相关基因突变的子宫内膜癌的病理特征进行分析，结果发现，其具有分化差和血管淋巴管浸润性生长的特点。

3.4诊断方法 目前，筛查Lynch综合征相关性子宫内膜癌与散发型子宫内膜癌的方法主要有MMR基因突变分析、MSI分析、MMR蛋白表达及hMLH1基因启动子甲基化状态分析。分析4种常见的MMR基因即hMLH1、hMSH2、hMSH6和hPMS2基因的胚系突变来诊断Lynch综合征是一种可靠的检测方法。由于MMR基因突变的异质性，突变分析花费高、费时费力，需要专门的知情同意且预期的阳性率较低。对高危患者在进行MMR基因突变分析之前进行预筛查非常重要。预筛查方法主要有利用聚合酶链反应技术分析肿瘤DNA的MSI、免疫组织化学法检测4种MMR蛋白的表达情况、甲基化分析检测hMLH1基因启动子的甲基化状态。

美国国家癌症研究所推荐，利用5对引物进行聚合酶链反应完成2个单核苷酸重复序列(即BAT25和BAT26)和3个双核苷酸重复序列(即D2S123、D5S346和D17S250)的MSI分析。这5个微卫星序列中如有2个或以上位点突变则称为MSI-H，如果只有1个位点突变称为低频MSI(MSI-L)，如果这5个微卫星序列均未突变称为微卫星灶稳定。然而,并不是所有的Lynch综合征相关性子宫内膜癌都是MSI-H，也有些MSI-H的子宫内膜癌是散发的，即MSI分析识别Lynch综合征相关性子宫内膜癌有一定的假阴性率和假阳性率。

利用特异性抗体通过免疫组织化学法检测hMLH1、hMSH2、hMSH6和hPMS2蛋白的表达，能预测引起MMR蛋白表达缺失的基因突变(如无义突变、移码突变、大的基因组片段重排等)，其敏感度较高。然而，并不是所有的MMR蛋白表达缺失都是由MMR基因突变引起，hMLH1基因启动子的过度甲基化也可引起MMR基因表达缺失[18]。并不是所有的基因突变都会引起MMR蛋白表达缺失，因此，对免疫组织化学法检测结果的解释要十分小心。MMR蛋白的表达只能用来筛选Lynch综合征，并不是一个诊断性检验。

另外，临床病史、患者年龄、肿瘤形态学、解剖学位置以及肿瘤的组织学类型均有助于诊断Lynch综合征相关性子宫内膜癌。因此建议，对于根据临床病理特征怀疑为Lynch综合征相关性子宫内膜患者或符合2004年修订的Bethesda指南的患者，建议先行MSI分析或MMR蛋白免疫组织化学检测进行预筛查，根据这些结果再决定是否需要或选择性进行MMR基因突变分析和MMR基因的启动子甲基化状态分析，以便及早诊断Lynch综合征家族[19]。

3.5Lynch综合征相关子宫内膜癌的治疗 由于Lynch综合征相关子宫内膜癌相比于常见的散发型子宫内膜癌在激素受体上的不同机制，孕激素不适用于此类患者，因此其治疗主要依据肿瘤的组织学类型与分期，采取相应的分期手术，Ⅱ期以上可结合肿瘤分级、淋巴结转移或脉管内瘤栓考虑加放化疗。对子宫体下段癌应考虑手术加淋巴结清扫术。

几乎所有的子宫内膜癌患者都需要手术治疗，特别适合于Ⅰ、Ⅱ期患者。通过手术探查和病理检查，可明确组织学分类、组织学分级、估计肿瘤的扩散范围，以评价患者是否适合行大范围的腹部手术。Marzide等[20]研究了595类子宫内膜癌患者，子宫切除的存活率较单纯放疗提高了15%～25%。早期手术失败的常见原因是阴道旁和阴道残端复发[21]。放射治疗是对有手术禁忌患者的主要治疗方法，其疗效满意。术前或术后放疗是手术的主要辅助治疗。单纯放疗失败的常见原因是宫腔内残存的肿瘤。

4 Lynch综合征相关性子宫内膜癌诊治中有争议的问题

4.1临床妇科对筛查HNPCC家族女性患者的争议 子宫内膜癌是HNPCC家族的结肠外的第二易发癌，因此对于女性患者而言，HNPCC国际合作组织建议从30～35岁开始，每1～2年作经阴道的子宫及其附件超声检查，以期早期发现子宫内膜癌变和癌前病变，但是近来的报道认为HNPCC家族与正常人群中患子宫内膜癌患者的生存时间是大致相仿的，定期的妇科筛查并没有使HNPCC家族的患者获益[22-23]。因此是否需要进行这样的筛查还没有定论。另有报道认为没有证据证明对于HNPCC家族结肠外其他部位肿瘤(胃、卵巢、小肠、尿道、胰腺和胆道等)的定期筛查会使这些患者获益[24]。

4.2Lynch综合征相关性子宫内膜癌的形态学特征 采用免疫组织化学法综合考虑患者年龄、家族史及形态学特征可大大提高筛查的阳性比例。50岁之前Lynch综合征相关子宫内膜癌人群中MMR蛋白缺失的阳性率为30%，50岁之后达63%，高于无选择性子宫内膜癌人群的12%～21%[25]。肿瘤的特殊形态学特征包括肿瘤周围淋巴细胞浸润、浸润肿瘤的淋巴细胞核分裂象t>40/10 HPF、肿瘤的异质性及子宫下段内膜癌。研究显示，约42%的Lynch综合征相关子宫内膜癌患者具有上述4种表现之一[9]。然而，对Lynch综合征相关子宫内膜癌的形态学特征还没有统一的结论，也不具有特异性，因此部分学者认为应对所有子宫内膜癌病例进行筛查。

4.3预防性手术的争议 多数学者认为，考虑到我国目前子宫内膜癌患者的基数量多，且缺乏直接有效的Lynch综合征相关子宫内膜癌筛查手段，因此建议在合适人群中可预防性行子宫全切除和双侧附件切除术，使之能够有效预防Lynch综合征相关性子宫内膜癌的发生[26]。Schmeler等[27]对315例Lynch综合征相关的胚系基因突变患者进行了近10年的随访，其中61例预防性行子宫全切除术和47例预防性行双侧附件切除术患者中无子宫内膜癌、卵巢癌和原发性腹膜癌的发生；而在Lynch综合征相关基因突变阳性而未行预防性手术的对照组中发生子宫内膜癌者占33%，发生卵巢癌者占5%。说明预防性行子宫全切除和双侧附件切除术是预防Lynch综合征患者发生子宫内膜癌的有效手段。鉴于妇科肿瘤的平均发病年龄和社会因素，Lindor等[19]认为，年龄>35岁的Lynch综合征患者，如已完成生育或不再需要生育，在告知患者预防性手术的风险、收益及局限性并取得知情同意后，预防性行子宫全切除和双侧附件切除术是合理的选择。但是，预防性手术在我国的开展，显然要建立在患者对此类疾病的认识、对生活质量的需求之上，不少偏远、医疗卫生环境较差的地区，健康意识较薄弱的人群，往往失去了规范处理、筛查Lynch综合征相关性子宫内膜癌的机会。

由于Lynch综合征患者首发肿瘤的部分多数是在结肠部位，对于新诊断的Lynch综合征结直肠癌患者，外科医师常规行全结肠切除或结肠直肠切除。对于女性Lynch综合征首发为大肠以外器官恶性肿瘤的患者，有学者认为可以建议患者在做腹腔或盆腔内肿瘤的同时行预防性全结肠切除，尽管此时的大肠是正常的[28]。这一治疗目前仍存有一定的争议。对于携带突变基因没有发病的患者，建议严格地定期随访，如果可能建议患者接受化学预防药物治疗。是否做预防性手术应该根据患者本人的意愿[29]。

5 小 结

Lynch综合征相关性子宫内膜癌的患者，其诊断及治疗在目前妇产科医师中仍没有得到很好的重视，尚不能很好地识别以子宫内膜癌为主要表现的Lynch综合征家族，已有学者明确提出，HNPCC家族女性成员，肠外的恶性肿瘤主要以子宫内膜癌为主，其次是卵巢癌。在某些地区，最终发生妇科肿瘤特别是子宫内膜癌的风险等同甚至超过发生结直肠癌的风险，因此，应充分加强对该疾病的认识及发现，及早干预，降低Lynch综合征相关性子宫内膜癌的发病率和病死率。

[1] de la chapelle A.The incidence of Lynch syndrome[J].Fam Cancer,2005,4(3):233-237.

[2] Huang RL,Chao CF,Ding DC,etal.Multiple epithelial and nonepithelial tumors in hereditary nonpolyposis colorectal cancer:characterization of germline and somatic mutations of the MSH2 gene and heterogeneity of replication error phenotypes[J].Cancer Genet Cytogenet,2004,153(2):108-114.

[3] van Lier MG,Wagner A,van Leerdam ME,etal.A review on the molecular diagnostics of Lynch syndrome:a central role for the pathology laboratory[J].J Cell Mol Med,2010,14(1/2):181-197.

[4] Merg A,Lynch HT,Lynch JF,etal.Hereditary colorectal cancer-part Ⅱ[J].Curr Probl Surg,2005,42(5):267-333.

[5] Vasen HF,Mecklin JP,Khan PM,etal.The International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer(ICG-HNPCC)[J].Dis Colon Rectum,1991,34(5):424-425.

[6] Peltomäki P,Lothe RA,Aaltonen LA,etal.Microsatellite instability is associated with tumors that characterize the hereditary non-polyposis colorectal carcinoma syndrome[J].Cancer Res,1993,53(24):5853-5855.

[7] Vasen HF,Watson P,Mecklin JP,etal.New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer(HNPCC,Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative Group on HNPCC[J].Gastroenterology,1999,116(6):1453-1456.

[8] Umar A,Boland CR,Terdiman JP,etal.Revised bethesda guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer(Lynch syndrome) and microsatellite instability[J].J Natl Cancer Inst,2004,96(4):261-268.

[9] Ryan P,Mulligan AM,Aronson M,etal.Comparison of clinical schemas and morphologic features in predicting Lynch syndrome in mutation-positive patients with endometrial cancer encountered in the context of familial gastrointestinal cancer registries[J].Cancer,2012,118(3):681-688.

[10] Bonadona V,Bomaäti B,Olschwang S,etal.Cancer risks associated with germline mutations in MLH1,MSH2,and MSH6 genes in Lynch syndrome[J].JAMA,2011,305(22):2304-2310.

[11] Vasen HF,Blanco I,Aktan-Collan K,etal.Revised guidelines for the clinical management of Lynch syndrome(HNPCC):recommendations by a group of European experts[J].Gut,2013,62(6):812-823.

[12] Crispens MA.Endometrial and ovarian cancer in lynch syndrome[J].Clin Colon Rectal Surg,2012,25(2):97-102.

[13] 王颖梅,朱艳宾,薛凤霞,等.遗传性非息肉性结直肠癌综合征相关性子宫内膜癌的临床病理特征[J].中华妇产科杂志,2008,43(4):286-289.

[14] Obermair A,Youlden DR,Young JP,etal.Risk of endometrial cancer for women diagnosed with HNPCC-related colorectal carcinoma[J].Int J Cancer,2010,127(11):2678-2684.

[15] Geary J,Sasieni P,Houlston R,etal.Gene-related cancer spectrum in families with hereditary non-polyposis colorectal cancer(HNPCC)[J].Fam Cancer,2008,7(2):163-172.

[16] Baglietto L,Lindor NM,Dowty JG,etal.Risks of Lynch syndrome cancers for MSH6 mutation carriers[J].J Natl Cancer Inst,2010,102(3):193-201.

[17] Garg K,Leitao MM Jr,Kauff ND,etal.Selection of endometrial carcinomas for DNA mismatch repair protein immunohistochemistry using patient age and tumor morphology enhances detection of mismatch repair abnormalities[J].Am J Surg Pathol,2009,33(6):925-933.

[18] Buttin BM,Powell MA,Mutch DG,etal.Increased risk for hereditary nonpolyposis colorectal cancer-associated synchronous and metachronous malignancies in patients with microsatellite instability-positive endometrial carcinoma lacking MLH1 promoter methylation[J].Clin Cancer Res,2004,10(2):481-490.

[19] Lindor NM,Petersen GM,Hadley DW,etal.Recommendations for the care of individuals with an inherited predisposition to Lynch syndrome:a systematic review[J].JAMA,2006,296(12):1507-1517.

[20] Marzide P,Atlante G,Pozzi M,etal.426 cases of stage Ⅰ endometrial carcinoma:a clinicopathological analysis[J].Gynecol Oncol,1989,32(3):278-281.

[21] 汤春生，李继俊.妇科肿瘤手术学[M].沈阳：辽宁教育出版社，1999:466-480.

[22] Rial NS,Zell JA,Cohen AM,etal.Clinical end points for developing pharmaceuticals to manage patients with a sporadic or genetic risk of colorectal cancer[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2012,6(4):507-517.

[23] Haghighi MM,Vahedi M,Mohebbi SR,etal.Comparison of survival between patients with hereditary non polyposis colorectal cancer(HNPCC) and sporadic colorectal cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev,2009,10(2):209-212.

[24] Mecklin JP,Aarnio M,Läärä E,etal.Development of colorectal tumors in colonoscopic surveillance in Lynch syndrome[J].Gastroenterology,2007,133(4):1093-1098.

[25] Backes FJ,Leon ME,Ivanov I,etal.Prospective evaluation of DNA mismatch repair protein expression in primary endometrial cancer[J].Gynecol Oncol,2009,114(3):486-490.

[26] Zikán M.Risk-reducing surgery in women at hereditary risk of gynaecological cancer[J].Ceska Gynekol，2011，76:216-221.

[27] Schmeler KM,Lynch HT,Chen LM,etal.Prophylactic surgery to reduce the risk of gynecologic cancers in the Lynch syndrome[J].N Engl J Med,2006,354(3):261-269.

[28] Mishra N,Hall J.Identification of patients at risk for hereditary colorectal cancer[J].Clin Colon Rectal Surg,2012,25(2):67-82.

[29] Scaife CL,Rodriguez-Bigas MA.Lynch syndrome:implications for the surgeon[J].Clin Colorectal Cancer,2003,3(2):93-98.