β3肾上腺素能受体基因多态性与心血管疾病的研究进展

张金宇(综述)，杨毅宁(审校)

(新疆医科大学第一附属医院心脏中心，乌鲁木齐 830054)

心血管疾病已成为人类死亡的重要原因之一，治疗心血管疾病成为广大医务工作者的主要任务。研究表明，与肥胖有密切关系的高血压、脂质代谢紊乱、糖代谢异常均是发生心血管疾病的危险因素，而β3肾上腺素能受体(β3-adrenergic receptors，β3AR)基因多态性是肥胖的遗传标志[1]。β3AR可能与心血管疾病危险因素明显相关，临床就β3AR基因多态性对心血管疾病的作用及机制目前尚不明确，该文主要探讨人类β3AR基因多态性与心血管疾病的关系，为疾病诊断、预防及治疗策略奠定基础。

1 β3AR的组成、结构、分布与功能

1.1β3AR的组成及结构 与β1AR和β2AR相同，β3AR属于G蛋白偶联受体超家族，是横跨细胞膜7次的鸟嘌呤核苷酸蛋白质，由408个氨基酸组成，其氨基酸序列是由7层21～23个疏水氨基酸构成的7个跨区，及连接这些跨膜区的4个细胞外功能区(e1～e4)和4个细胞内功能区(i1～i4)所组成，这些疏水氨基酸是儿茶酚胺与β3AR的连接位点，其中β3AR第三个细胞内环对G蛋白偶联起决定性作用。人类和鼠的β3AR基因均位于第8号染色体上，其中人类的位于8p11.1～8p12，包括2个外显子和1个内含子，鼠的位于8A2～A4，包括3个外显子和2个内含子，而β1AR和β2AR缺乏内含子。

1.2β3AR的分布及功能

1.2.1β3AR的分布 人类最先在皮下脂肪组织和大网膜中发现β3AR，后来有研究者发现在前列腺、胆囊、胃肠道、支气管平滑肌、骨骼肌乃至心肌中均有β3AR的存在。研究人类组织中β3AR mRNA的转录时发现，β3AR mRNA广泛存在于婴幼儿肾周棕脂肪组织，β3AR mRNA的水平在深部贮存脂肪(如肾周和大网膜)较高，而在皮下脂肪较低，其表达在胆囊较高，而在结肠较低[2]。目前一致认为人类β3AR主要分布于白脂肪组织、棕脂肪组织、骨骼肌、肠道平滑肌、心脏及呼吸道。

1.2.2β3AR的功能 ①在脂肪组织中，β3AR与Gs蛋白和腺苷酸环化酶Ⅲ偶联后激活蛋白激酶A，引起β3AR基因转录增加，随后增加解偶联蛋白I的表达水平，介导白脂肪组织的脂肪分解和棕脂肪组织的产热作用。②在心肌组织，β3AR的激活可产生负性肌力的作用，减弱心肌收缩力，加重心功能恶化，通过心肌过度表达β3AR蛋白的转基因小鼠模型可证实这种作用[3]。研究表明，β3AR激活后产生减弱心肌收缩力的机制在于应用β3AR激动剂BRL37344可通过降低Ca2+瞬变和影响一氧化氮合酶的作用，而导致豚鼠心室肌负性肌力和负性变舒张效应[4]。近年来，通过对β3AR基因剔除小鼠和转基因鼠过度表达人的β3AR的研究进一步证实了β3AR介导左心室的负性肌力作用[5]。

2 β3AR基因多态性

近年来，人们已经发现了38个单核苷酸多态性在人类β3AR基因的编码区和启动子区，目前已经有报道的包括内含子区域的1856位G突变为T；3′端非翻译区3139位G突变为C；381位C突变为T(中性突变)；外显子上190位核苷酸的T突变为C，引起该基因Trp64Arg突变，包括无突变基因型(Trp/Trp)和突变基因型(Trp/Arg)杂合子与(Arg/Arg)纯合子。研究发现，β3AR基因Trp64Arg突变是唯一的功能性突变，并且对其进行了较深入的研究，其突变可引起机体脂解反应下降，产热作用减弱，因而成为胰岛素抵抗、2型糖尿病、肥胖的病因之一[6-7]。β3AR基因Trp64Arg突变频率有一定的国家和民族差异，阿拉斯加爱斯基摩人Trp64Arg突变频率为0.38，印度Pima人Trp64Arg突变频率为0.31，两者的突变频率均较高，其次是日本人，突变频率为0.21，是高加索人的2～3倍，而中国人的突变频率约为0.16[8]。这些宝贵的遗传学资料将有助于从基因水平深入了解不同国家及不同民族可能存在不同的患病率，为后续筛选易患人群、易患基因、预测疾病的严重程度及提供个体化治疗具有指导意义。

3 β3AR与心力衰竭

3.1β3AR与心力衰竭 慢性心力衰竭是各种严重心脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综合征，是一种进展性疾病，这种疾病预后不良，其患病率及病死率逐年不断上升，但有研究证实除了目前基础的抗心力衰竭药物治疗，还可通过新型的药物治疗及特殊的心脏干预措施而改善心力衰竭的预后[9]。心力衰竭时，具有负性肌力作用的β3AR在衰竭的心脏中表达增加，因缺乏环腺苷酸依赖蛋白激酶和G蛋白偶联受体激酶磷酸化的同源系列，不会发生脱敏。由于交感神经系统持续激活，β3AR随着儿茶酚胺浓度的增加而上调，当β1AR、β2AR介导的反应降低时，β3AR介导的反应可以保留。在心力衰竭早期，β3AR途径激活，产生内源性一氧化氮，阻止了过度表达β1AR和β2AR的有害作用，是防止心肌损伤的一种保护途径。产生的一氧化氮可以改善心脏的舒张性能，改善左室舒张压[10]。当心力衰竭进展至晚期，由于β1AR的持续下调，β3AR的持续上调，这种代偿机制失衡，打破了儿茶酚胺对心肌正性肌力和负性肌力之间的平衡，并且β3AR促进心肌细胞凋亡，导致心室重构，心功能进一步恶化，这时应用β3AR阻滞剂可能使心力衰竭患者获益更多[11]。Gan等[12]研究证实，应用β3AR阻滞剂可通过抑制其减弱心肌收缩力作用及心肌重构等途径，改善心力衰竭大鼠的心功能。

3.2β3AR mRNA表达与心力衰竭 目前关于β3AR基因多态性与心力衰竭的研究较少，但对于β3AR mRNA在心力衰竭心肌中的表达有阳性发现。Zhao等[13]研究证实,心力衰竭大鼠心房中β3AR mRNA表达明显增高。在心力衰竭患者的血清中可产生较高抗β3AR的自身抗体浓度水平，可引起负性肌力和心率变时性的作用，从而加重心功能恶化，这可能在心力衰竭病理生理学机制中起着重要的作用[14]。

3.3β3AR与心室重构 因心力衰竭是一种进展性疾病，一旦发生，即使没有新的心肌损害，仍可不断发展，主要表现为心室增大、扩张，向球形发展，即心脏重构，因此防止心脏重构的启动和进展是治疗心力衰竭的关键。研究表明，β3AR阻滞剂(SR59230和卡维洛尔)可以使大鼠心力衰竭时的β3AR、一氧化氮和环鸟苷酸的水平下降和表达降低，从而改善心脏的收缩及舒张功能，减轻心脏重构[12,15]。

β3AR在心力衰竭的进程中发挥着重要的作用，关于β3AR的研究可为临床治疗心力衰竭提供新的思路和新的治疗方案。

4 β3AR基因多态性与高血压

Bracale等[16]研究发现，在严重肥胖患者中代谢综合征的患病率普遍增高，β3AR基因多态性与男性肥胖患者的胰岛素抵抗明显相关。肥胖被认为是原发性高血压发病的危险因素之一，因此有研究者认为，β3AR基因多态性与收缩压升高有关，并为原发性高血压的候选基因之一[17-18]。Iwamoto等[19]进行的队列研究中也发现，β3AR基因Trp64Arg多态性是高血压患者患心血管疾病的危险因素。Mo等[20]研究认为，在肥胖高血压患者中β3AR基因Trp64Arg多态性频率较非肥胖高血压患者显著升高，Trp64Arg多态性与中国男性肥胖高血压患者相关。Ringel等[21]研究德国2型糖尿病患者β3AR基因Trp64Arg变异与血压和血管并发症之间的关系时证实，这一变异与男性2型糖尿病患者的高血压相关联。有研究者对上述结论尚存在分歧，Nagano等[22]研究认为在日本的精神分裂症患者中，β3AR基因多态性与肥胖、2型糖尿病、脂类代谢紊乱、高血压无关。Pamies-Andreu等[23]研究也证实，β3AR基因Trp64Arg多态性与原发性高血压无相关性。通过研究不同人群β3AR基因Trp64Arg多态性与原发性高血压之间的关系，明确不同人群、不同地区β3AR基因Trp64Arg基因型频率，可以从肥胖、高血脂、胰岛素抵抗等危险因素方面探讨原发性高血压的遗传机制，寻找高血压发病的遗传易患性，为高血压的早期预防及诊治提供科学的理论依据。

5 β3AR基因多态性与冠状动脉粥样硬化性心脏病

冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的危险因素有痛风、肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病等，有研究表明，β3AR基因Trp64Arg多态性与上述危险因素均有明显相关性，故推断β3AR基因Trp64Arg多态性可能与冠心病的发病机制有关[24-25]。Yoshida等[26]发现，β3AR基因多态性和低密度脂蛋白的心肌梗死相关。Zafarmand等[27]进行β3AR基因Trp64Arg多态性与冠心病关系的Meta分析时发现，在健康的荷兰女性，β3AR基因Trp64Arg多态性与冠心病或急性心肌梗死无相关性，得出β3AR基因Trp64Arg多态性不是冠心病的风险增加的一个预测因子。Abu-Amero等[28]研究表明，β3AR基因Trp64Arg多态性在阿拉伯人中并不是一个预测冠心病的危险因素，然而当合并胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖、高胆固醇血症、高脂血症、高血压等冠心病危险因素，这种多态性可能被用作来预测冠心病。关于β3AR基因多态性与冠心病及其危险因素的研究结论尚存在争议，这也提示不同国家、地区、种族该基因突变在冠心病发病中的作用存在差异，为今后的研究提供宝贵的线索，待今后扩大样本量进行多因素、多层次的更深入的研究，为冠心病的治疗提供新的契机。

6 β3AR基因多态性与心律失常

近年来，关于β3AR与心律失常的研究较少，最近有研究证实β3AR在心房中也有表达，然而，β3AR在心房颤动患者心肌重构调节机制中的作用尚不明确。Sheng等[29]在探讨β3AR在心房颤动患者心肌重构调节机制中的作用时发现，β3AR可上调心房的节律，这导致了氧化应激和通过调节p38丝裂原激活的蛋白激酶加重心房结构的重构。在高血压合并心房颤动患者的研究中发现，β3AR基因的Trp64Arg多态性，在高血压合并心房颤动的患者中等位基因Trp频率被证明是显著提高，而等位基因Arg频率显著降低，基因型Arg/Arg频率是显著降低[30]。有研究认为，慢性心力衰竭的患者合并各种室性心律失常与β3AR激活有关，β3AR激活通过调节细胞内的Ca2+可抑制心力衰竭合并室性心律失常的发生，因此β3AR对于心力衰竭合并室性心律失常的患者可能是一个新的、可行的治疗策略[31]。

7 小 结

心力衰竭及心室重构、高血压、冠心病、心律失常等心血管疾病均与β3AR基因多态性存在一定关联。有研究证实，β3AR Trp64Arg多态性是原发性高血压的候选基因之一，并且β3AR基因多态性可能是某些心血管疾病的风险因素,会影响疾病的进展。此外，β3AR基因多态性与心血管疾病的研究结论尚存在争议，对于它在心血管疾病发病机制中的作用仍未完全阐明。目前的研究主要是关于β3AR基因的一个单核苷酸多态性与疾病之间的相关性,尚需要更多关于β3AR基因的某一单体型，甚至“功能单体型”与某些心血管疾病的关系及更多国家地区、多种族对比、大样本量的研究进行更深入的探讨，为今后的临床诊疗实践提供最可靠的理论依据。

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