代谢综合征与良性前列腺增生的相关性研究进展

张凤龙(综述)，杨志刚(审校)

(1.内蒙古医科大学研究生院,呼和浩特 010110; 2.包头市中心医院泌尿外科,内蒙古 包头 014000)

代谢综合征(metabolic syndrome,MS)在1988年第一次被提出，被称之为X综合征(IR综合征)。目前，MS被世界卫生组织、美国胆固醇教育计划、欧洲胰岛素抵抗研究组以及美国临床内分泌医师学会分别从不同的角度给予了定义，对MS达成共识的定义是以中心性肥胖为核心，合并高血压、高血糖、血脂紊乱等。良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)是中老年男性常见疾病之一，主要表现为前列腺体积(prostate volume,PV)增大及下尿路症状(lower urinary tract symptoms,LUTS)，如尿频、尿急、夜尿、急迫性尿失禁、尿流变细、分段排尿、排尿踌躇、排尿费力、尿后滴沥、尿不尽感、残余尿增加等。

1 MS与BPH的关系

近年来,国内外学者对MS与BPH的相关性进行了大量的试验研究，发现MS与BPH关系密切，但也有学者通过流行病学研究BPH患者LUTS与MS的关系，结果无明显相关性[1-2]。

1998年，Hammarsten等[3]第一次论述了MS与BPH的关系，并且指出高胰岛素血症是两者联系的共同因素。2009年，Hammarsten等[3]进一步提出MS可能是BPH发生的高危因素。有学者提出BPH是一个新的组分，被包含在MS各组分中，再次提出胰岛素抵抗和继发性高胰岛素血症可能是引起MS和BPH代谢紊乱的关键因素[4-5]。Ozden等[6]将BPH患者分成合并MS组和单纯BPH组进行对比分析发现，合并有MS的BPH患者的血糖、血清三酰甘油、体质量水平更高；同时发现在合并MS组的患者，前列腺生长显著快于对照组。

2 肥胖与BPH

肥胖症是一种慢性代谢性疾病，因体脂占体质量的百分比异常增高，导致局部过多脂肪沉积。肥胖是导致MS的主要因素，同时也被大量数据证明与BPH有密切关系，尤其是中心性肥胖。临床上测量中心性肥胖的标准有腰围、腰臀比、体质量指数(body mass index,BMI)等指标[7]。临床常用的肥胖症诊断标准是BMI，优点是消除了身高对体质量的影响，但却无法反映体内脂肪分布的差异，相同BMI的个体往往有着不同的体脂比例和脂肪分布，如肌肉发达者、水肿患者。腰围可以较好地反映内脏脂肪或腹部脂肪蓄积状况，从而在一定程度上弥补BMI的不足。2007年《中国成人血脂异常防治指南》认为，腹型肥胖为腰围≥90 cm[8]。腰围评估腹部脂肪蓄积程度相对准确，且简便易行的指标被广泛应用于中心性肥胖的诊断。单纯以腰围作为筛选肥胖的指标有一定局限性，因为隐性内脏脂肪型肥胖(腰围正常，但腹内脂肪超标)的存在，使得选择的样本有一定的假阴性率。因此，引进MRI、CT、双能X线吸收测量等直接测定腹部横断面的内脏脂肪面积，成为一种金标准，但因其高成本，未能在临床实践中充分应用。近些年，国内外学者通过试验分析，证明中心性肥胖的各项指标与BPH之间的相关性。孙岩等[9]研究发现，老年肥胖患者PV增大明显，且伴随MS组分增加，PV逐渐增大。Xie等[10]将调查人群按照BMI高低分组，发现PV与BMI呈正相关。也有学者认为PV与BMI相关，是因为肥胖患者体内雌酮及雌二醇水平的升高、睾酮及血清球蛋白水平降低引起的BPH[11]。Datau等[12]指出腰围能反映总体脂肪和腹部脂肪分布，其灵敏度超过BMI，也就是说在同等BMI情况下，中心性肥胖比全身性肥胖更易发生代谢异常。因此，可将腰围和BMI两类指标结合起来诊断肥胖。

3 高胰岛素血症与BPH

高胰岛素血症是MS各组分中的核心要素，同时参与MS和BPH病理生理学之间的联系[13]。高胰岛素血症通过胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)、分子信号、交感神经等途径影响PV，进而导致临床上LUST症状。Vikram等[14]用高脂肪餐饲养的大鼠，人工形成高胰岛素血症，解剖发现大鼠PV增大，镜下可见前列腺细胞增生。给予吡格列酮治疗后，胰岛素水平和前列腺的重量均显著降低，说明高胰岛素血症可促进前列腺生长。胰岛素通过IGF引起BPH[15]。目前研究发现在前列腺的上皮细胞膜上存在IGF受体[16-18]。IGF是一种小分子多肽，会增加细胞的增殖并引起很多组织(包括前列腺的基质和上皮)的凋亡[19]。一方面循环中胰岛素或IGF通过信号转导机制直接介导前列腺细胞的促有丝分裂作用，从而促进前列腺上皮生长[20]；另一方面交感神经活性增加导致儿茶酚胺浓度的上升，降低前列腺细胞凋亡速度，营养前列腺细胞生长导致LUST加重[14,21]。Park等[1]通过对临床上MS与非MS患者对比分析后发现，血糖升高主要影响的是中、重度LUST，其中对高龄患者的国际前列腺症状评分、生活质量影响最为明显。

4 高血压与BPH

高血压与BPH一直被认为是两个相对独立的疾病。董作亮等[22]认为，高血压与BPH的病理生理基础可能通过肾素-血管紧张素系统及交感神经系统而存在联系。高血压的病程延长及高舒张压状态是BPH发生的原因之一，它们可促进前列腺上皮、间质细胞、前列腺组织的血管增殖，进而导致PV增大，增大的PV压迫尿道导致膀胱出口部动力学变化以及逼尿肌退行性变出现LUTS[23]。另外，血管内皮释放的一氧化氮在一氧化氮合酶作用下由内源性L-精氨酸生成的，具有明显舒张平滑肌作用，同时抑制内皮细胞生长因子的表达，由此可见，一氧化氮可能在BPH的动态及静态两部分均起一定的作用，而高血压可减少一氧化氮的生成，加重了LUTS。原发性高血压患者动态血压参数中的最大平均动脉压与PV具有相关性[24]。研究调查发现，社区男性在70～79岁年龄段的LUTS和生活质量受高血压影响最为明显[25]。

5 血脂与BPH

血脂异常与男性BPH及LUTS的风险增加有关。Parsons等[17]对531例随访者调查发现，糖尿病患者伴有低密度脂蛋白升高将会大大增加患BPH的风险。正常人体内的脂肪细胞可以分泌一种血浆激素蛋白——脂联素，它可以增强胰岛素的敏感性和调节能量代谢，加速脂肪酸氧化，是MS相关疾病的分子基础。由于腹内脂肪堆积导致释放非酯化脂肪酸多，造成血清胆固醇异位沉积，导致脂联素水平降低，进而通过信号转导途径、胰岛素抵抗，降低血管壁抗炎能力，引起内皮功能障碍，从而促进BPH的发生与发展。另外，脂肪细胞膜上存在胰岛素受体，胰岛素抵抗导致其受体敏感性下降，进而影响细胞内的糖代谢，同时抑制了脂肪的分解，致使肝脏内非酯化脂肪酸、极低密度脂蛋白增加。高胰岛素血症还能使机体氧自由基增加，导致血管内皮损伤，大量的脂质沉积，使局部组织缺血缺氧，引起前列腺细胞炎症增生。

6 展 望

MS与BPH之间可能存在相同的代谢异常背景，因此有了异病同治的设想，通过建立健康的生活方式、进行健康教育宣传、提高人们健康意识、遵医行为、配合适量运动，使血糖、血脂、血压、体质量维持正常或接近正常，消除LUTS，达到治疗目的[26-27]。在饮食方面，Kristal等[28]提出适量摄入动物性蛋白质可有效降低BPH的发生，但摄入量增高(≥35.0 g/d)反而增加LUTS发生的风险。合理控制体质量，使肥胖患者的体质量下降7%以后，可改善体内胰岛素的抵抗作用并降低血清胰岛素水平，同时患者体内各种成分的代谢紊乱才能得到改善[29-30]。适宜地运动、调节血脂、降低血糖和降低血压的综合防治措施可减少和延缓BPH的发生和发展。

[1] Park HK,Lee HW,Lee KS,etal.Relationship between lower urinary tract symptoms and metabolic syndrome in a community-based elderly population[J].Urology,2008,72(3):556-560.

[2] Temml C,Obermayr R,Marszalek M,etal.Are lower urinary tract symptoms influenced by metabolic syndrome?[J].Urology,2009,73(3):544-548.

[3] Hammarsten J,Damber JE,Karlsson M,etal.Insulin and free oestradiol are independent risk factors for benign prostatic hyperplasia[J].Prostate Cancer and Prostatic Diseases,2009,12(2):160-165.

[4] Hammarsten J,Peeker R.Urological aspects of the metabolic syndrome[J].Nat Rev Urol,2011,8(9):483-494.

[5] 沈芳,屈晓冰.良性前列腺增生与代谢综合征关系的研究进展[J].中华老年医学杂志,2010,29(4):343-346.

[6] Ozden C,Ozdal OL,Urgancioglu G,etal.The correlation between metabolic syndrome and prostatic growth in patients with benign prostatic hyperplasia[J].Eur Urol,2007,51(1):199-203.

[7] Rodrigues SL,Baldo MP,Mill JG.Association of waist-stature ratio with hypertension and metabolic syndrome:population-based study[J].Arq Bras Cardiol,2010,95(2):186-191.

[8] 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南[J].中华心血管病杂志,2007,35(5):390-419.

[9] 孙岩,廖淑萍.老年代谢综合征患者前列腺体积与体重指数、血压及高敏C反应蛋白的关系探讨[J].成都医学院学报,2011,6(4):330-322,334.

[10] Xie LP,Bai Y,Zhang XZ,etal.Obesity and benign prostatic enlargement:a large observational study in China[J].Urology,2007,69(4):680-684.

[11] Kristal AR,Arnold KB,Schenk JM,etal.Race/ethnicity,obesity,health related behaviors and the risk of symptomatic benign prostatic hyperplasia:results from the prostate cancer prevention trial[J].J Urol,2007,177(4):1395-1400.

[12] Datau EA,Wardhana,Surachmanto EE,etal.Efficacy of Nigella sativa on serum free testosterone and metabolic disturbances in central obese male[J].Acta Med Indones,2010,42(3):130-134.

[13] 何家扬,王伟.代谢综合征与前列腺增生症[J].现代泌尿外科杂志,2009,14(2):81-83.

[14] Vikram A,Jena GB,Ramarao P.Increased cell proliferation and contractility of prostate in insulin resistant rats:linking hyperinsulinemia with benign prostate hyperplasia[J].Prostate,2010,70(1):79-89.

[15] De Nunzio C,Aronson W,Freedland SJ,etal.The correlation between metabolic syndrome and prostatic diseases[J].Eur Urol,2012,61(3):560-570.

[16] Klopfleisch R,Hvid H,Klose P,etal.Insulin receptor is expressed in normal canine mammary gland and benign adenomas but decreased in metastatic canine mammary carcinomas similar to human breast cancer[J].Vet Comp Oncol,2010,8(4):293-301.

[17] Parsons JK,Bergstrom J,Barrett-Connor E.Lipids,lipoproteins and the risk of benign prostatic hyperplasia in community-dwelling men[J].BJU Int,2008,101(3):313-318.

[18] Natarajan V,Master V,Ogan K.Effects of obesity and weight loss in patients with nononcological urological disease[J].J Urol,2009,181(6):2424-2429.

[19] Zhou D,Li S,Wang X,etal.Estrogen receptor alpha is essential for the proliferation of prostatic smooth muscle cells stimulated by 17β-estradiol and insulin-like growth factor 1[J].Cell Biochem Funct,2011,29(2):120-125.

[20] Vikram A,Jena G,Ramarao P,etal.Insulin-resistance and benign prostatic hyperplasia:the connection[J].Eur J Pharmacol,2010,641(2/3):75-81.

[21] Vikram A,Kushwaha S,Jena GB.Relative influence of testosterone and insulin in the regulation of prostatic cell proliferation and growth[J].Steroids,2011,76(4):416-423.

[22] 董作亮,张萌,刘金玲.SHBG及其在内分泌代谢性疾病中的研究进展[J].国际检验医学杂志,2012,33(15):1843-1844.

[23] 帕力达·阿不力孜,周晓辉.代谢综合征与良性前列腺增生的相关性[J].中国动脉硬化杂志,2011,19(11):937-940.

[24] 宋丽清,张萍.老年原发性高血压患者动态血压参数与前列腺体积的相关性[J].中华老年医学杂志,2010,29(11):891-893.

[25] 张祥华,李昕,张争,等.社区男性代谢综合征对下尿路症状影响的研究[J/CD].中华临床医师杂志:电子版,2009,3(9):1484-1490.

[27] Parsons JK,Kashefi C.Physical activity,benign prostatic hyperplasia,and lower urinary tract symptoms[J].Eur Urol,2008,53(6):1228-1235.

[28] Kristal AR,Arnold KB,Schenk JM,etal.Dietary patterns,supplement use,and the risk of symptomatic benign prostatic hyperplasia:results from the prostate cancer prevention trial[J].Am J Epidemiol,2008,167(8):925-934.

[29] Novo S,Balbarini A,Belch JJ,etal.The metabolic syndrome:definition,diagnosis and management[J].Int Angiol,2008,27(3):220-231.

[30] 佟欣,李磊,郑强,等.肥胖者减肥前后血脂、血压、血糖及血清胰岛素的变化[J].陕西医学杂志,2008,37(12):1625-1627.