炎性衰老与心血管疾病

张 烁(综述)，陈月云(审校)

(1.皖南医学院，安徽 芜湖 241000； 2.皖南医学院附属弋矶山医院老年医学科，安徽 芜湖 241001)

随着社会人口老龄化的推进，我国心血管疾病的发病和病死率一直持续上升，根据世界卫生组织2012年发表的世界卫生统计年鉴所示，我国心血管病患者目前大约有2.3亿人，每年约有300万人死于心血管疾病，而衰老是心血管疾病发生、发展的重要独立危险因素。炎性衰老是一种随增龄出现的慢性低度促炎症状态，近年来被视为机体衰老进程速率和寿命的一个决定因素。该文通过阐述炎性衰老的发病机制，以及与之高度相关的炎性因子(白细胞介素1、白细胞介素6和肿瘤坏死因子、microRNA21)为切入点，研究炎性衰老在心血管疾病发生、发展中所起的作用，以及抗炎治疗对心血管疾病的影响，对心血管疾病的预防和治疗提供新的思路和方向。

1 炎性衰老的研究现状

自然衰老与心血管系统疾病的发生、发展有密切关系。炎性衰老首先由Franceschi提出，指机体在自然衰老过程中出现的慢性促炎性反应状态进行性增高的现象[1]。近年来，很多研究均发现年龄相关性疾病，如阿尔茨海默病[2]、帕金森病、2型糖尿病及胰岛素抵抗、骨质疏松[3]等疾病的发病机制与炎性衰老密切相关，同时越来越多的证据提示炎性衰老在老年心血管系统疾病的发生、发展中发挥重要的作用。

1.1炎性衰老的发生机制 炎性衰老的发生机制仍尚未完全阐明，现有以下几种学说。

1.1.1氧化应激学说 自从Rajindar S.Sohal教授于20世纪90年代首先提出了氧化应激概念并指出其与衰老密切相关以来，越来越多的证据指出氧化应激在年龄相关性疾病发生、发展中起着维持慢性低度炎症状态的作用[4]。近期研究发现，随着衰老的进展，机体内氧化、抗氧化逐渐失平衡，过量的氧自由基可通过核因子κB及嗜中性白细胞碱性磷酸酶3炎性小体两条途径来介导肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素1β的产生，并维持、促进炎性反应[5-6]。

1.1.2细胞因子学说 该学说指出，自然衰老进程中，细胞因子网络重建能够导致慢性促炎性反应状态。衰老细胞会分泌生长因子、蛋白酶、细胞因子，如白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素15、白细胞介素18，这些炎性因子水平的升高是导致并维持高促炎性反应状态的主要原因[7]。

1.1.3自噬和DNA损伤学说 在衰老进程中，自噬的清除能力逐渐下降，从而使功能失调的线粒体和蛋白大量积累，导致活性氧产物增多和氧化应激，从而引发炎症级联反应，使炎性反应增强和衰老加速[8]。研究发现，随着衰老的进展，DNA损伤逐渐积累，部分干细胞和基质成纤维细胞会分化为能过表达促炎性细胞因子的细胞，使多层状细胞因子网络解体，也导致炎性衰老[9]。

1.2炎性衰老的生物学标志物 由于炎性因子在炎性衰老的进程中发挥了关键性的作用，现在对于炎性衰老的研究主要以炎性细胞因子网络为切入点，到目前为止，炎性衰老尚缺乏准确、公认的生物学标志物。近年越来越多的研究发现，血清中白细胞介素1、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α随年龄增高而增高，并参与了大多数年龄相关性疾病的发病机制[10]。C反应蛋白是由白细胞介素6介导的肝脏产生的急性期蛋白，但它也是一种非常有用的炎性衰老的标志物，在临床实践中已经成为心血管疾病及其他年龄相关性疾病的风险预测因子[11]。最近还发现患有心血管疾病的人群血循环中microRNA21水平较同龄的健康人群要高，而在长寿家族中血microRNA 21水平较对照组要低，表明microRNA 21可能是另外一种与衰老有密切相关的炎性生物标志物[12]。

2 炎性衰老的相关疾病

2.1炎性衰老与原发性高血压 近年来研究发现，原发性高血压的发病机制除了与交感神经系统活性亢进、肾性水钠潴留、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、细胞膜离子转运异常及胰岛素抵抗等机制有关外,炎性衰老在原发性高血压的发生、发展中起重要作用。从高血压的发生、发展到靶器官的损害，血管的慢性炎症均有全程参与。在Attica(阿提卡)大规模人群调查研究中发现,在高血压前期，即血压处于120～139/80～89 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)的人群中，有31%人群血清C反应蛋白增高，32%人群肿瘤坏死因子α增高,10%人群白细胞计数增高,表明高血压前期可能就已经开始了慢性炎症状态[13]。Bautista等[14]对白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、C反应蛋白与高血压发生关系进行交叉对照研究，校正性别、体质量指数等变量后发现，血清白细胞介素6显著升高者随增龄发展成为高血压的可能性为正常对照组的2倍,表明白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、C反应蛋白可能是原发性高血压的独立危险因素。提示其在原发性高血压病理过程发挥重要作用。

2.2炎性衰老与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是血管内皮损伤导致的以脂质沉积和慢性炎性反应为特点的血管壁病变，现在有越来越多的证据证明动脉粥样硬化的发生、发展及不稳定斑块的破裂与血管慢性炎症状态密切相关，在高血压、脂代谢紊乱、有烟酒史等高危因素的基础上，随增龄出现的慢性低度炎症状态可加速动脉粥样硬化的进程，即使在相对健康的衰老过程中，趋化因子、黏附因子、一氧化氮合酶等都处于持续的表达中，血清中数种炎性标志物肿瘤坏死因子α、可溶性血管细胞黏附分子1、可溶性E选择素、白细胞介素6、单核细胞趋化蛋白1的水平均与年龄增加呈正相关，并且独立于心血管疾病的其他高危因素[15]。高水平的炎性因子水平为血管的老化及功能障碍、内皮细胞的加速凋亡提供了一个促炎症状态的微环境。另有研究显示，动脉粥样硬化时血管壁的内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、淋巴细胞等均表达炎性因子，其中单核细胞趋化蛋白1、基质金属蛋白酶9、肿瘤坏死因子α和胰岛素样生长因子1在动脉粥样硬化中显著高表达，它们通过趋化炎性细胞向血管损伤部位浸润，造成了动脉粥样斑块的不稳定[16]。

2.3炎性衰老与慢性心房颤动 慢性心房颤动(房颤)是老年人最常见的心律失常之一，其发病率随年龄增加而增加，现在认为房颤的发生、驱动和维持不仅与心房重构及电重构有关，而且与氧化应激、离子通道和炎症等有密切关系，Li等[17]在比较305例房颤患者(其中有68例孤立性房颤)与150例对照组的血清炎性因子水平，发现房颤患者血清白细胞介素6、白细胞介素8、白细胞介素10、肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白1、血管内皮细胞生长因子、N端脑钠肽前体水平较对照组显著升高，且慢性房颤患者肿瘤坏死因子α水平有显著升高，其中对68例孤立性房颤与237例典型房颤患者的比较中发现，校正性别、年龄等因素后两组血清炎性因子水平的差异无统计学意义。Aviles等[18]在对一项有5806例人群(其中315例房颤)的横断面研究中，根据人群血清C反应蛋白波动水平做四分位数分析，发现上四分位数人群中患有房颤的人数比下四分位数人群的比例显著升高，并对剩下的5491例非房颤患者进行7～8年的跟踪动态分析，发现在C反应蛋白水平相对高的人群中发生房颤的概率显著升高，提示C反应蛋白不仅与持续存在的房颤有紧密关系，而且还可能是未来发生房颤的预测指标。这些研究均提示慢性持续性炎症参与了房颤的病理过程，随着年龄的增长，循环系统促炎因子与抑制因子失衡，使得心脏局部发生慢性炎症损伤，促进了心律失常的发生与维持，因此控制炎症在某种意义上对慢性房颤的治疗和预防有一定的现实意义。

2.4炎性衰老与腹主动脉瘤 有研究显示，炎性衰老是腹主动脉瘤病理发展的驱动因素之一。Halpern等[19]对腹主动脉瘤的形成过程进行了动态观察，发现在腹主动脉瘤形成的早期，动脉内壁即存在炎性细胞浸润，通过产生白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等炎性因子，激活间质细胞、调节基质蛋白酶的产生，使细胞外基质的产生、降解过程失平衡，最终导致弹性纤维和胶原纤维损伤逐步加重,腹主动脉的扩张亦逐步加重。

2.5炎性衰老与慢性心力衰竭 心力衰竭是各种心脏疾病终末期的共同通路，病理表现为心脏结构重塑及收缩、舒张功能减退，但大量的临床研究和实验均支持增龄本身是心脏结构改变、功能减退的独立危险因素，表明在健康人群中，随增龄可出现左心室壁肥厚及舒张功能的减退[20-21]。进一步研究显示，随着年龄增加，生命进程中的各种应激原、包括缺血、缺氧、感染及代谢产生的氧自由基等通过多种信号转导途径，最终激活核因子κB及中性白细胞碱性磷酸酶3炎性小体等，使炎性因子白细胞介素6、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α等大量产生，抗炎性因子白细胞介素10等生成减少，炎性因子也能诱导氧自由基的产生,并通过正反馈环路发挥自我放大的作用，从而使心血管系统持续处于慢性炎症状态，加重心脏组织损伤[22]。故在心力衰竭的一定阶段,应用某些细胞因子抗体,可控制或逆转细胞因子对心脏的抑制。

3 炎性衰老的干预对心血管疾病的影响

炎性衰老与心血管系统疾病发生、发展的密切相关性为心血管疾病的预防和治疗提供了新的方向。

3.1他汀类药物 目前冠状动脉粥样硬化性心脏病等心血管疾病的治疗已常规使用他汀类药，他汀类药物不仅单纯降低血清中胆固醇的水平，而且还可以减少心血管系统炎性反应的发生。其短期应用即可降低血清C反应蛋白水平，长期使用可以抑制抗原依赖性T细胞活化，还可以促进一氧化氮的生成及纤维蛋白的降解并抑制血小板活性，进而改善心血管疾病的预后。

3.2抗氧化剂 氧化应激是炎性衰老的重要机制之一，现在已发现许多营养素和食物成分能发挥抗氧化应激作用。各类抗氧化物酶，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等，这些抗氧化剂可以减缓氧化应激带来的心血管系统的损害；微量元素(如维生素C、维生素E、α-硫辛酸、类胡萝卜素、铜、锌、硒等)可通过增强抗氧化物酶的作用间接发挥抗氧化作用。因此，适量补充微量元素可延缓炎性衰老进展。

3.3中药 夏世金等[23]发现，淫羊藿总黄酮和淫羊藿苷可能以调控炎性细胞因子网络系统的方式干预炎性衰老的炎性反应，减弱促炎性反应，使炎性衰老中促-抗炎性反应平衡失调重新回到新的平衡状态，达到延缓炎性衰老的目的。

4 展 望

炎症稳态和免疫稳态是机体的防御功能，对机体具有保护功能，两者共存于同一病理过程中，不可分割。目前炎性衰老侧重从炎症的角度来研究衰老，对衰老的认识仍存在局限性，炎性衰老尚缺乏准确可靠的、公认的生物学标志物，制约了炎性衰老的机制及抗炎性衰老策略的研究。目前针对心血管疾病的抗炎治疗尚没有明确的循证医学证据，有待进一步探索。近来系统生物学、蛋白质组学、基因网络芯片技术等技术的发展为炎性衰老的研究带来了新的希望，现阶段需着重研究炎性衰老发生、发展的规律，以及衰老进程中“炎症向年龄相关性疾病转化”的网络调控与分子机制，推动对炎症向疾病转化本质的认识，催生可用于临床炎症相关疾病的早期诊断、防治模式与干预策略。

[1] Franceschi C,Bonafè M,Valensin S,etal.Inflamm-aging：An evolutionary perspective on immunosenescence[J].Ann N Y Acad Sci,2000,908:244-254.

[2] Giunta B,Fernandez F,Nikolic WV,etal.Inflammaging as a prodrome to Alzheimer′s disease[J].J Neuroinflammation,2008,5:51.

[3] Berenbaum F.Osteoarthritis as an inflammatory disease(osteoarthritis is not osteoarthrosis!)[J].Osteoarthritis Cartilage,2013,21(1):16-21.

[4] Sohal RS,Weindruck R.Oidative stress,caloric restriction,and aging[J].Science，1996,273(5271):59-63.

[5] Salminen A,Huuskonen J,Ojala J,etal.Activation of innate immunity system during aging:NF-kB signaling is the molecular culprit of inflamm-aging[J].Ageing Res Rev,2008,7(2):83-105.

[6] Marinin F.Signaling by ROS drives inflammasome activation[J].Eur J Immunol,2010,40(3):616-619.

[7] Salvioli S,Capri M,Valensin S,etal.Inflamm-aging,cytokines and aging:state of the art,new hypotheses on the role of mitochondria and new perspectives from systems biology[J].Curr Pharm Des,2006,12(24):3161-3171.

[8] Salminen A,Kaarniranta K,Kauppinen A.Inflammaging:disturbed interplay between autophagy and inflammasomes[J].Aging(Albany NY),2012,4(3):166-175.

[9] Bonafè M,Storci G,Franceschi C.Inflamm-aging of the stem cell niche:breast cancer as a paradigmatic example:breakdown of the multi-shell cytokine network fuels cancer in aged people[J].Bioessays,2012,34(1):40-49.

[10] De Martinis M,Franceschi C,Monti D,etal.Inflammation markers predicting frailty and mortality in the elderly[J].Exp Mol Pathol,2006,80(3):219-227.

[11] Ansar W,Ghosh S.C-reactive protein and the biology of disease[J].Immunol Res,2013,56(1):131-142.

[12] Olivieri F,Spazzafumo L,Santini G,etal.Age-related differences in the expression of circulating microRNAs:miR-21 as a new circulating marker of inflammaging[J].Mech Age Dev,2012,133(11/12):675-685.

[13] Detopoulou P,Panagiotakos DB,Antonopoulou S,etal.Dietary choline and betaine intakes in relation to concentrations of inflammatory markers in healthy adults:the ATTICA study[J].Am J Clin Nutr,2008,87(2):424-430.

[14] Bautista LE,Vera LM,Arenas IA,etal.Independent association between inflammatory markers(C-reactive protein,interleokin-6and TNF-Alpha)and essential hypertension[J].J Hum Hypertens,2005,19(2):149-157.

[15] Miles EA,Rees D,Banerjee T,etal.Age-related increases in circulating inflammatory markers in men are independent of BMI,blood pressure and blood lipid concentrations[J].Atherosclerosis,2008,196(1):298-305.

[16] 褚现明,李冰,安毅,等.炎症与动脉粥样硬化关系研究进展[J].中国分子心脏病学杂志,2010,11(3):184-188.

[17] Li J,Solus J,Chen Q,etal.Role of inflammation and oxidtive stress in atrial fibillation[J].Heart Rhythm,2010,7(4):438-444.

[18] Aviles RJ,Martin DO,Apperson-Hansen C,etal.Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation[J].Circulation,2003,108(24):3006-3010.

[19] Halpern VJ,Nackman GB,Gandhi RH,etal.The elastase infusion model of experimental aortic aneurysms:synchrony of induction of endogenous proteinases with matrix destruction and inflammatory cell response[J].J Vasc Surg,1994,20(1):51-60.

[20] Dannenberg AL,Levy D,Garrison RJ.Impact of age on echocardiographic left ventricular mass in a healthy population(the Framingham Study)[J].Am J Cardiol,1989,64(16):1066-1068.

[21] Lakatta EG.Age-associated cardiovascular changes in health:impact on cardiovascular disease in older persons[J].Heart Fail Rev,2002,7(1):29-49.

[22] Mann DL.Stress-activated cytokines and the heart:from adaptation to maladaptation[J].Annu Rev Physiol,2003,65(0):81-101.

[23] 夏世金,沈自尹,董竞成,等.老年大鼠海马炎性衰老相关基因表达及淫羊藿苷对其影响[J].老年医学与保健,2008,14(6):340-344,347.