急性百草枯中毒致肺损伤治疗的研究进展

徐 静(综述)，燕宪亮(审校)

(徐州医学院急救与救援医学系 徐州医学院附属医院急救中心，江苏 徐州 221002)

百草枯又名对草快，其20%的溶液又称克芜踪，化学名1，1′-二甲基-4，4′-联吡啶阳离子盐，一般以阳离子形式存在，固体形式易溶于水，微溶于低级醇类，不溶于烃类溶剂，中性和酸性介质中稳定，在碱性介质中迅速水解[1]。百草枯在泥土中易分解，不危害环境，所以应用广泛。百草枯毒性极强，可引起多器官功能损害，其中以肺脏和肾脏损伤最为严重。肺的损伤可严重影响气体交换，使机体缺氧，因无特效解毒药，常规治疗效果差，虽然经过积极治疗但临床病死率仍高达73.4%[2]。目前临床治疗方法主要为联合药物治疗及肺移植等。

1 百草枯的毒物代谢动力学

百草枯中毒主要通过皮肤、消化道等途径引起，因百草枯无挥发性，一般不易经呼吸道吸收中毒。皮肤长时间接触百草枯或短时间接触高浓度百草枯可导致全身中毒。其中毒的主要途径为口服，百草枯经口摄入后，由于其强烈的刺激腐蚀作用，可使消化道的组织细胞变性坏死，导致消化道黏膜充血、糜烂甚至出血；消化道损伤中，口腔黏膜较轻，食管受损较重(食管下段最重、中段次之、上段较轻)[3]。成人口服致死量为1～3 g，口服中毒患者，百草枯在胃肠道中吸收率为5%～15%，绝大部分以粪便形式排出体外，经消化道吸收后4～30 h内达血浆浓度峰值。百草枯在体内分布广泛，其中以肺组织中浓度最高，最高时可达血液浓度的10～90倍，另因其于肺中存留时间较长，所以在临床上对肺组织造成的损伤最严重、也最常见[4]。另有研究显示，长期使用百草枯除草的农民间断吸入小剂量百草枯易导致肺纤维化[5]。

急性百草枯中毒的机制目前尚不明确，研究发现，在急性百草枯中毒后发生多器官功能障碍综合征(multiple organs dysfunction syndrome，MODS)的患者中，24 h内白细胞介素10、肿瘤坏死因子α等因子的血清水平显著高于正常值，在发生全身炎症反应综合征患者24 h内的血清中，白细胞介素10、肿瘤坏死因子α亦显著升高；以中毒后3 d内最高[6-8]。有学者在急性百草枯中毒大鼠模型研究中发现，中毒后的大鼠肺组织中的核因子κB的表达显著增多[9]。核因子κB是应激反应性调节因子，同时也是氧自由基发挥损伤作用的敏感靶因子[10]。

百草枯不仅能抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸脱氧酶的活性，从而干扰参与脂质过氧化反应的酶活性，还可以导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸大量消耗，进而影响呼吸链的电子传递和生物氧化磷酸化，造成线粒体功能紊乱[11]。体内丙二醛、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的变化大致可以反映机体清除自由基、抗脂质过氧化损伤的能力[12-13]。

百草枯中毒致肺损害病理学改变分为3个阶段：1～7 d为弥漫性炎性反应阶段，肺毛细血管和小静脉的内皮细胞以及肺泡Ⅰ、Ⅱ型上皮细胞受损，主要表现为炎性细胞广泛浸润、肺水肿甚至出血；8～14 d为增生阶段，水肿逐渐消减，出现机化；15～20 d为纤维瘢痕形成阶段，此阶段有少量的纤维组织形成；21～45 d可出现显著的纤维瘢痕[14]。百草枯中毒引起的急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征是其致死的主要原因，主要的临床表现为呼吸急促以及难以纠正的呼吸困难等。

2 治 疗

2.1阻止毒物继续吸收 对皮肤污染中毒者，立即脱去衣服，用肥皂水彻底清洗受污染的皮肤。对眼部污染中毒者，立即用流动清水冲洗，时间应≥15 min。

对口服中毒者，其治疗方式主要包括常规的洗胃、导泻，具有针对性的血液透析、血液灌流，抗自由基药物、免疫抑制剂等药物的应用以及后期的肺移植等[15]。早期清水或碳酸氢钠洗胃，可清除胃内残留的百草枯；口服蒙脱石类白陶土，可以牢固吸附百草枯，另外配合口服硫酸镁及甘露醇导泻，可尽量减少胃肠道对百草枯的吸收。在白陶土不易获得的情况下可以考虑用黏土稀释灌服等。在洗胃结束时，可用特殊导泻法来提高胃肠道内药物的排出，所谓特殊导泻就是在洗胃的基础上，立即给予思密达(蒙脱石粉)18 g稀释于20%的甘露醇150～250 mL和25%硫酸镁40 mL中饮用，6 h一次，见到粪便中有糊状思密达后，再饮用导泻剂1～2次为止[16]。以上措施在中毒后4～6 h内进行效果较好，可以尽可能地降低百草枯在胃肠道内的残留量，减少百草枯吸收入血[17]。由于百草枯在碱性环境下不稳定，可以应用碳酸氢钠灌肠来减少其吸收[18]。

2.2血液净化疗法 Dinis-oliveira等[19]认为，血液灌流是目前体外清除血液中毒物比较有效的方法。血液灌流和血液透析是目前常见的血液净化手段[20]。

血液灌流和血液透析都可以清除血液中的百草枯，但血液灌流对百草枯的清除率较血液透析高，为血液透析清除率的5～7倍，一般将两者联合应用效果更佳[21-22]。经过长期的循证医学研究发现，血液灌流是治疗百草枯中毒的有效措施之一[22]。血液灌流的吸附剂可与血浆蛋白竞争毒性药物并将其吸附，从而将百草枯从血液中有效清除。血液透析按水溶性毒物的浓度梯度来清除体内毒物，同时可通过超滤脱水。血液灌流联合血液透析可显著降低百草枯中毒者的病死率，使用方法为每日1次，每次2 h[23]。因为灌流器吸附毒物一般于3 h后趋于饱和，所以3 h后必须更换新的灌流器，因此传统上每日行1次血液灌流+血液透析，但时间一般控制在2～3 h[22]。

连续性血液净化技术已经在危重患者的治疗中广泛应用。该技术具有血流动力学稳定、较高溶质清除率的特点，不仅可通过纠正患者电解质、酸碱平衡紊乱，控制液体平衡及氮质血症来改善肺水肿和肾功能；还可以通过诸如清除补体成分、花生四烯酸代谢产物及细胞因子等方法来改善因MODS或者全身性感染引起的炎性介质及内环境的紊乱，继而减轻患者的临床症状，尤其是对出现MODS的患者治疗有更重要的意义[24]。有研究者在治疗百草枯中毒时使用血液灌流联合连续性静-静脉血液滤过，首次净化时间为3～5 h,后改为连续床旁血液灌流+血液透析 10 h，每日1次，与传统2～3 h的血液净化法相比，尤其对口服较大剂量的重型患者的治疗效果更佳[25]。

2.3药物治疗 目前大多数急诊医学专家认为，药物治疗仍是急性百草枯中毒治疗研究的热点，如糖皮质激素、还原型谷胱甘肽、乌司他丁联合地塞米松、甲泼尼龙、山莨菪碱等对急性肺损伤的治疗。从以下几个方面对药物治疗进行文献复习。

2.3.1免疫调节剂的应用 治疗百草枯中毒常用的免疫调节剂包括糖皮质激素及环磷酰胺。糖皮质激素在维持肺表面活性物质和肺泡上皮细胞的完整性方面起重要作用[26]，对百草枯造成的各种损伤中炎性细胞活化和细胞因子的释放有一定的抑制作用[27]，并且在脂质的氧化和肺实质细胞受损后重构等方面的抑制作用也很重要。目前认为糖皮质激素使用的适应证包括严重的中毒症状、胸部X线平片显示48 h内病灶有超过50%的进展表现或有急性肺损伤的各种表现[28]。Descatha等[29]的研究提示，联合应用免疫抑制剂和糖皮质激素对晚期患者都有较好的疗效。

环磷酰胺有广泛的免疫调节作用，可以减轻炎性反应，减轻白细胞诱导的肺部炎症。但环磷酰胺的不良反应为肝、肾功能的损害，可能加重部分百草枯中毒患者肝、肾功能损害的程度，影响百草枯中毒患者的预后。

2.3.2乌司他丁及地塞米松、莨菪碱类等药物的应用 乌司他丁为蛋白酶抑制剂的一种，不仅可以抑制炎性介质的释放，还能够预防细胞因子级联反应，并且在抑制多种水解酶的活性、白细胞过度激化和减轻各种蛋白酶对机体组织器官的损伤方面有积极的作用。地塞米松具有抗炎、抗渗出作用，在急性肺损伤(acute lung injury，ALI)治疗中应用广泛，在应用内毒素诱导兔ALI动物模型中发现，乌司他丁联合地塞米松对ALI的保护作用[30]。山莨菪碱在防治ALI中的主要作用为降低肺微血管阻力及通过调节水通道蛋白5的表达量，增加毛细血管通透性，解除微循环的血管痉挛；抑制血小板聚集和血栓素A2合成，减少肺循环血栓的形成；加快肺水肿的吸收，改善肺换气功能[31-32]。乌司他丁具有强大的抗炎作用，联合山莨菪碱可以预防性的治疗ALI/急性呼吸窘迫综合征。但在百草枯中毒肺损伤和纤维化的治疗中，大家莫衷一是。对盐酸戊乙奎醚治疗百草枯中毒大鼠进行研究，发现其可通过降低肺组织湿干比，使SOD活性显著升高、丙二醛水平显著降低，从而对大鼠百草枯中毒导致的ALI起到保护作用[33]。进一步研究发现，盐酸戊乙奎醚、地塞米松均可减轻百草枯中毒大鼠的肺组织炎症，抑制肺间质纤维化；盐酸戊乙奎醚和地塞米松有协同治疗作用[34]。因此，莨菪碱类药物或者抗胆碱能药物的治疗作用不容忽视。

2.3.3抗氧化药物的应用 百草枯作为电子受体，中毒作用的基础是其在细胞内可活化为氧自由基，从而造成多个系统组织器官的损害，它在细胞内作用于氧化还原反应是通过肺泡上皮Ⅰ、Ⅱ型细胞主动转运实现的。研究表明，百草枯可导致机体发生脂质过氧化损伤和抗氧化酶活性降低，从而导致氧化/抗氧化失衡[35-36]。目前临床上应用最多的抗氧化药物主要有还原型谷胱甘肽和依达拉奉。

谷胱甘肽具有抗氧化性损伤和整合解毒的作用，还可以保护血红蛋白不受过氧化氢、自由基等氧化，使其持续正常运输氧的能力，从而减轻急性百草枯中毒引起的ALI。

依达拉奉是一种自由基清除剂，能够清除机体内过多的氧自由基，提高机体抗氧化功能。研究表明，依达拉奉治疗百草枯中毒后血清中丙二醛水平显著降低，总SOD活性上升，能够降低患者肺损伤[37]。有研究显示大鼠百草枯中毒后，给予依达拉奉可使SOD活性显著升高，丙二醛水平显著下降，提示依达拉奉可通过清除自由基，抑制脂质过氧化达到治疗百草枯中毒致ALI的目的[38]。

2.3.4中医中药 血必净注射液是以古方血府逐瘀汤为基础，在“细菌、内毒素、炎症介质并治”的理论指导下研制而成的静脉注射液，其主要成分为红花、赤芍、川芎、丹参、当归等活血化瘀药，在临床上主要用于治疗多器官功能衰竭、MODS等急危重症，能从发病的病理环节上起到预防和治疗作用[39]。有临床研究证明，血必净注射液具有对抗内毒素、炎症介质，清除氧自由基、改善免疫功能和保护组织细胞等作用，可用于百草枯中毒的治疗[40]。

2.4氧疗 目前已有学者提出以PaO2<40 mmHg作为氧疗的界限，或当患者出现急性呼吸窘迫综合征表现时，可吸入浓度高于21%的氧气或行呼吸末正压辅助通气，若SpO2<80%或出现明显呼吸困难可建议行氧疗[41]。

3 肺移植

Walder等[42]曾在1997年为1例17岁患者在可草枯中毒后第44日进行了肺移植并获得成功，也为中毒晚期的肺纤维化患者提供了一个可行的治疗方案。短时间内蓄积在体内其他组织的百草枯会再次释放，可能会损害移植肺，发生纤维化，最终造成患者死亡。

4 小 结

急性百草枯中毒致肺损伤目前仍没有一种特效的治疗方法，需要在综合研究其发病机制的基础上对治疗不断地探讨、寻求更有效的方法。尽早清除血液中的百草枯，可阻止其向组织器官的分布，减轻组织器官的损害。同时给予抗自由基药物、大剂量糖皮质激素及环磷酰胺等药物，保护肝、肾功能，降低MODS的发生率，阻止肺纤维化的发展，为脏器功能支持和肺移植治疗赢得时间，延缓死亡时间，降低病死率。

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