HPV感染及HLA多态性与宫颈癌相关性研究进展

赵俊玲(综述)，王若峥(审校)

(新疆医科大学附属肿瘤医院头颈放疗科，乌鲁木齐830011)

宫颈癌是全球女性中继乳腺癌之后最常见的妇科恶性肿瘤之一，病死率在女性恶性肿瘤中居首位[1]。据WHO报道，中国宫颈癌发病率居世界第2位，仅次于智利[2]。相关资料表明，全国汉族宫颈癌的患病率为138/10万、年龄调整病死率为3.2/10万，新疆南部地区维族妇女宫颈癌患病率高达(459～590)/10万，远高于新疆汉族宫颈癌的患病率(126.94/10万)和全国汉族宫颈癌的患病率(138/10万)，维吾尔族宫颈癌病死率最高，其年龄调整病死率为17.27/10万，远高于全国报道的年龄调整病死率[3]。如此高的患病率和病死率，提示遗传易患性在维吾尔族宫颈癌的发病过程中起着一定的作用。该文主要阐述人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染及人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)多态性与宫颈癌发生、发展的相关性。

1 HPV

1.1 HPV的生物结构及功能HPV是一种具有种属特异性的、嗜上皮性、双链环状DNA病毒，分子质量约为7.28 kbp。按功能可分为早期(E)、晚期(L)和非编码3个区。E区含有 E1、E2、E4、E5、E6、E7共6个基因，主要编码与病毒复制、转录、调控及细胞转化有关的蛋白。其中 E1、E2编码特异结合长控区特定的DNA序列蛋白，调节其他基因的转录。E4蛋白可调节病毒复制和成熟，并有破坏宿主细胞骨架的作用。E5阻止DNA损伤后的细胞凋亡。E6蛋白与p53特异结合，诱导p53凋亡。E7蛋白与Rb产物pRb家族——细胞周期调控因子结合，引起细胞周期调节失控，导致细胞过度增殖甚至恶变;晚期区含L1和L2两个基因，L1蛋白是HPV的主要衣壳蛋白，具有较强的免疫源性，能刺激机体产生中和抗体IgG和IgA。L2为次要衣壳蛋白，与HPV抗原多态性有关;非编码区为E区与L区间的DNA片段，与转录和复制的调控有关[4]。

1.2 HPV的致病机制 HPV病毒感染发展到癌症主要包括病毒的持续感染、病毒基因与宿主基因的整合、抑癌基因的灭活等过程。此外，肿瘤免疫逃逸机制亦是重要原因。目前认为，能发生整合的主要为HPVE2、E6和E7基因。整合过程中，E2基因编码蛋白失活，引起E6、E7基因蛋白的过表达。癌蛋白E6、E7可分别与p53和pRb结合，导致细胞恶变，引起宫颈癌的发生[4]。

1.3 HPV感染与宫颈癌 目前被鉴定的HPV亚型有100余种[5]，根据其致癌性分为高危型与低危型，高危型主要有13型别，即 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、66、68，其中以16和18型最为常见，常引起恶性病变，如宫颈癌;低危型HPV 主要有 9 型别，即 6、11、40、42、43、44、54、61、72，以 6 和11型最为常见，主要引起尖锐湿疣等良性病;有2型或2型以上者为多重感染(不论是高危型或低危)。因妇女HPV病毒感染后潜在宫颈癌危险性，目前对其致病机制，有效疫苗的研制，预防感染及免疫治疗已成为国内外研究的热点。

研究报道，在世界范围内HPV 6个亚型可引起85%的妇女发生宫颈癌，HPV16和HPV18可引起70%的妇女发生宫颈癌[6]。Quek等[7]对 5个亚洲国家研究显示，宫颈癌 HPV阳性患者中，常见的亚型依次为 HPV16、18、52、45。Zhao等[8]对5552个育龄妇女(25～54岁)进行HPV筛选，结果显示HPV感染分布曲线在30～34岁和40～44岁两个年龄组呈现出两个高峰，提示HPV感染有年轻化趋势。Wu等[9]研究显示，山西、新疆、河南、上海四个城市HPV16是最常见的类型，而HPV52是北京最常见的类型，其次HPV16，表明不同的地理区域、种族、年龄分布等原因可能引起常见的HPV亚型顺序不同。

2 HLA

2.1 HLA 的基因结构 HLA位于人类第6号染色体短臂6p21.31区，长3600 kb，是一个复合体，有数十个基因座，每个基因座上的基因均为复等位基因。根据其编码HLA分子的分布、多态性与功能等不同分为3个区:Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ类基因区。HLA-Ⅰ类位于染色体的端粒侧，含有经典的HLA-A、B、C基因和非经典的HLA-E、H、G、F、J基因等。HLA-Ⅱ类靠近染色体着丝点，主要有DR、DQ和DP 3个亚区，HLA-Ⅲ类基因位于 HLA-Ⅰ与 HLA-Ⅱ类基因区之间[10]。

2.2 HLA的生物学功能 HLA分子主要与抗原的加工、处理、呈递及免疫调控功能有关。其中HLA-Ⅰ类分子主要呈递内源性抗原，其途径为:HPV病毒蛋白或肿瘤抗原被降解成多肽片段(8～12个氨基酸)，经抗原处理相关转运体分子转运到内质网与HLA-Ⅰ类分子组装成“多肽-Ⅰ类分子复合物”呈递给CD8+细胞毒细胞。HLA-Ⅱ类分子主要加工外源性抗原，其途径为:从细胞外摄入胞内的抗原被降解为多肽片段(12～20个氨基酸)，以“多肽-HLA-Ⅱ类分子复合物”呈递给CD4+Th1，进一步活化细胞毒T淋巴细胞，促进其对肿瘤的杀伤作用。HLA多态性，产生多种等位基因，而个体基因型别不同，导致抗原呈递能力不同。HLA-Ⅲ类分子主要为细胞因子，参与机体免疫调节功能[11]。

3 HLA多态性及HPV感染与宫颈癌

自1991年Wank等[12]发现HLA与宫颈癌相关以来，大量研究证实HLA多态性及HPV感染与宫颈癌相关。

3.1 HLA-Ⅰ类基因多态性与宫颈癌 古丽夏西·莫合衣提江等[13]和马琦等[14]研究发现，HLA-Ⅰ类基因与宫颈癌发生呈负相关。Hosono等[15]对比研究发现，HLA-A*0206与宫颈癌发生呈负相关，HLA-A*2402与宫颈癌发生呈正相关，推出HLA-A基因多态性可影响宫颈癌的发病风险。Qiu等[16]对家族宫颈癌患者研究发现，HLA-B*07是一个高风险等位基因。Chen等[17]同样证实，HLA-B*0702为易患基因。Martin等[18]报道，HLA-C 为宫颈癌易患基因。Spaans等[19]研究表明，HLA-E在宫颈腺癌中高表达，强调评估宫颈病理组织学类型的重要性。Silva等[20]研究发现，HLA-G 3'端非编码区多态性与宫颈癌发生呈正相关。类似研究也表明，HLA-G类抗原表达随宫颈病变病理变化的加重而增加[21-22]。

3.2 HLA-Ⅱ类基因多态性与宫颈癌 目前研究的HLA-Ⅱ类等位基因/单体型主要集中在:①DQB1*03、04、05、06等位基因;②DRB1*01、03、04、09、11、12、13、14、15、16、17 等位基因;③DRB3、DRB5、DQA1*01、03 等位基因;DRB1*1501-DQB1*0602、DRB1*1301-DQB1*0603、DRB1*13-DQB1*03、DRB1*13-DQB1*06、DRB1*0405-DQB1*0302 单体型等。Zhao等[23]发现，HLA-DRB1*13 和 HLA-DRB1*3(17)与宫颈癌发病率呈正相关，为易患基因。DRB1*09012和DRB1*1201与宫颈癌发病呈负相关，为保护基因。Chen等[17]报道，DRB1*1501-DQB1*0602单倍型为瑞典妇女宫颈癌易患基因，DRB1*1301-DQA1*0103-DQB1*0603单倍型为保护基因。Feng等[24]研究发现，HLA-DR、HLA-DQ 表达增加可能与宫颈癌病程进展有关。Ben Othmane等[25]通过病例对照研究推测，HLA-DRB1*15、DRB1*15-DQB1*06、DRB1*13-DQB1*03为突尼斯人宫颈癌的易患基因，DRB1*13-DQB1*06为保护基因。祖菲娅·艾力等[26]对比研究表明，HLA-DQB1*03可能为喀什维族妇女的保护基因，HLA-DQB1*06为易患基因。张素琴等[27]对HLA-DRB1等位基因研究表明，HLA-DRB1*15是有宫颈癌家族史的危险因素，与以往研究一致[28]。推测携带HLA-DRB1*15并有宫颈癌家族史的妇女可能是宫颈癌的高危人群，同样HLADRB1*04表明其是有宫颈癌家族史的危险因素[29]，与以往研究HLA-DRB1*04是喀什维族妇女宫颈癌的保护基因相矛盾[30]。虽为同一个民族，但因为环境因素的选择作用，导致两个地区宫颈癌易患基因和保护基因存在差异。同时表明，HLA-DRB1*03、HLA-DRB1*12、HLA-DRB1*14 为和田地区墨玉县维族妇女宫颈癌的保护基因[27]。Matsumoto等[31]报道，HLA-DRB1*1302可防止低度上皮内瘤变恶变，促进转化为正常细胞组织，推测其为保护基因。Ivansson等[32]发现，HLA-DPB1为瑞典妇女宫颈癌发生的危险因素。

3.3 HPV感染及HLA多态性与宫颈癌 大量研究表明，高危型HPV16/18编码的E6、E7蛋白变异及HLA基因多态性与宫颈癌发生密切相关。Mizuuchi等[33]研究发现，HLA-A24限制性HPV16编码表位E666～74，E666～74可能成为宫颈癌的治疗靶点。Jang等[34]报道，HLA-A2402限制性 HPV16编码表位E7(61～69、67～76)，可能成为宫颈癌免疫治疗的靶点。Keskin等[35]研究表明，HLA-A*0201限制性 HPV16编码表位E711～19，可能成为宫颈癌免疫治疗的靶点。Deng等[36]和 Li等[37]研究进一步发现，HPV16 E7 下调 HLA-Ⅰ类抗原表达、减少抗原加工相关转运因子1的表达，基因剔除HPV16 E7可以增加HaCaT-E7表面HLA-Ⅰ类分子表达，对于HPV16阳性的宫颈癌患者，HPV16 E7基因是一个治疗靶点。Chuang等[38]报道，HPV18感染的宫颈肿瘤患者中HLA-DRB1*0403等位基因和HLA-DRB1*0405-DQA1*0301-DQB1*0302单倍型在测定HPV18病毒载量、病毒持续感染和宫颈肿瘤病程进展方面扮演着重要角色。

综上所述，HPV感染及HLA多态性与宫颈癌相关性的研究结果不尽相同，甚至有些报道互相矛盾，这可能与不同国家、地区和民族的妇女HPV变异及HLA基因遗传特征不同有关。然而，HLA整个基因组分型与宫颈癌的相关性研究未见报道。

4 结语

高危型HPV的持续感染是宫颈癌发生、转归的必要非充分条件，大量研究表明HPV感染及HLA多态性与宫颈癌发生密切相关，在我国，维吾尔族妇女宫颈癌发病率及病死率较其他民族显著增高，这可能与HPV变异及HLA种族特异性有关。新疆是维吾尔族聚集地区，也是宫颈癌高发地区，进一步探讨新疆地区HPV感染及HLA多态性与宫颈癌的相关性，对宫颈癌的预防、诊断、预后判断及寻找个体化治疗方案有重要意义。

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