胱抑素C在心血管疾病中的作用

郑以铎(综述)，宋金龙，马振刚(审校)

(黄骅市人民医院心血管内科，河北黄骅061100)

胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂蛋白质的成员之一，表达于各种组织的有核细胞，参与调控细胞内外蛋白质的水解，起到保护细胞的作用。国内外众多学者致力于胱抑素C的研究，多年来热度始终不减。目前，对胱抑素C研究重点已经从其分子结构、简化其检测程序这些方面向其在临床方面的应用转换。近年来的研究显示，胱抑素C不仅参与肿瘤浸润性生长、炎症的发生发展等诸多生理与病理过程，还与心血管疾病的发生发展有密切关系。现就胱抑素C与心血管疾病关系的研究进展综述如下。

1 胱抑素C的概述

1.1 胱抑素C的生物学特性 胱抑素C是一种低分子量、碱性非糖基化半胱氨酸蛋白酶抑制剂，由122个氨基酸残基构成，相对分子质量为13×103，又名γ微量蛋白或γ后球蛋白，原名半胱氨酸蛋白酶抑制剂。1983年由Anastasi等首次在鸡蛋清中分离纯化被发现，其广泛表达于各种组织的有核细胞和体液中，脑脊液中的浓度最高，尿液中浓度最低[1]。胱抑素C产生量较为恒定，且炎性因子、溶血、胆红素及三酰甘油等不能影响胱抑素C在所有有核细胞中的转录与表达。胱抑素C的重要生理功能是可以调节内源性的半胱氨酸蛋白酶活性，对溶酶体释放的组织蛋白酶B、组织蛋白酶L、组织蛋白酶H、无花果蛋白酶及木瓜蛋白酶等都有抑制作用，是迄今为止发现的对组织蛋白酶B抑制作用最强的抑制剂[2]。孙晓慧[3]报道称，胱抑素C有抗病毒和原虫感染的能力，影响中性粒细胞的迁移，参与肿瘤的侵袭、转移及炎性反应过程，另外一些神经性疾病也与其息息相关。目前胱抑素C是比较理想的检测肾功能的内源性指标之一，胱抑素C对肾小球滤过率的轻微变化较血清肌酐更敏感[4]。胱抑素C基因突变可导致遗传性淀粉样脑血管病的发生，促使脑动脉破裂，表明胱抑素C与临床疾病紧密相关[5]。

1.2 胱抑素C的检测方法及临床应用 学者对血清胱抑素C测定的方法已经达成共识，一致认为Finney的颗粒增强散射免疫比浊法和Kyhse Andersen的颗粒增强透射免疫比浊法具有较高的灵敏度和特异度[4]。因此，颗粒增强散射免疫比浊法和颗粒增强透射免疫比浊法被作为临床上检测血清胱抑素C常规方法。余洪立等[6]应用颗粒增强透射免疫比浊法方法对2037例健康成人进行血清胱抑素C测试，结果显示，血清胱抑素C表达水平男、女组浓度差异有统计学意义，且与年龄大小相关。张翀等[7]的报道与其有一定的差异，故血清CysC与年龄、性别之间的关系还需要进一步的研究。研究显示，胱抑素C在肾小球滤过率轻微降低时较丝氨酸和血尿素氮更敏感，更能有效反映肾小球滤过率，胱抑素C在诊断肾小管疾病中发挥重要作用，是反应肾小管障碍的早期内源性敏感指标[8]。也有报道称，尿微量清蛋白与血清胱抑素C联合检查可提高早期糖尿病肾病诊断的灵敏度，对糖尿病肾病的预防、治疗具有重要意义[9]。胱抑素C还可以迅速地反应移植肾功能延迟患者肾受损情况和肾功能恢复情况。沈雄文等[10]的报道证实以上结论，血清在尿蛋白阳性情况下，胱抑素较血清肌酐更能有效地监控肾脏损伤的进程。胱抑素C被认为是心脏术后死亡的独立危险因子，也可以作为重型颅脑损伤合并继发肾功能损伤患者早期诊断的首选指标。除此之外，对肝硬化患者的研究结果显示，胱抑素C同样可以作为潜在的肝硬化患者肾功能早期损害的重要指标[11]。

2 胱抑素C与心血管疾病

2.1 胱抑素C与冠状动脉粥样硬化性心脏病 冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)是老年人临床上较为常见的一种心血管疾病，由于其早期临床症状不明显，故诊断时患者多处于患病的中晚期[12]。国内学者针对胱抑素C与冠心病的相关性做了大量研究，结果显示，冠心病患者血清胱抑素C表达水平较健康人显著升高，也有研究发现，冠心病伴高血压患者血清胱抑素C浓度与其患病严重程度、高血压、高血脂、肥胖、糖尿病及同型半胱氨酸浓度有关[13]。一项有关胱抑素C与冠心病相关性的前瞻性病例对照研究显示，胱抑素C表达水平与第一次缺血性心血管病事件有关，通过纠正冠心病传统危险因素改变两者相关性，效果不明显，但加入C反应蛋白后两者相关性被弱化，暗示胱抑素C参与了冠状动脉粥样硬化炎症发生的病理过程[14]。黄飞雄等[15]将150例冠心病患者分为稳定型心绞痛、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛三组，对照组为健康者，各50例，测定患者和健康者血清胱抑素C浓度，结果显示，对照组、稳定性心绞痛组及不稳定型心绞痛组胱抑素C浓度逐渐升高，急性心肌梗死组显著下降，但20 d后出现回升。由此可以推断，血清胱抑素C表达水平与冠心病的发生有关，伴随血清胱抑素C表达水平的升高，冠心病患者病情日渐加重，急性心肌梗死发病率降低。虽然目前有关胱抑素C与冠心病的研究有了很大的突破，但是两者之间的关系仍然需要更深一步的研究，以便更详细地诠释胱抑素C作用的机制。

2.2 胱抑素C与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是一种最常见的血管病。近年来的研究显示，组织蛋白酶的过度表达与动脉粥样硬化的形成关系密切，动脉粥样硬化患者局部组织蛋白酶活性升高而胱抑素C浓度下降[16]。周碧燕等[17]报道称，心血管疾病患者体内胱抑素C可以有效地抑制部分半胱氨酸蛋白酶，尤其是组织蛋白酶。因此，当体内胱抑素C浓度下降时组织蛋白酶活性相对升高，导致机体发生病理变化。研究显示，炎性因子与动脉粥样硬化的发生与发展有关，炎性因子的刺激可以导致细胞损伤，使细胞溶酶体内被包膜包裹的组织蛋白酶S和K分泌增加，胱抑素C分泌减少，机体内组织蛋白酶活性升高，组织蛋白酶与胱抑素C平衡失调，促使血管壁细胞外基质降解使血管壁重构[18]。另外有研究证实，实验性大鼠动脉粥样硬化形成期间胱抑素C可以减少血管壁细胞外基质的降解，从而导致血管壁重构[19]。因此，血管壁重构的必要条件是特异性组织蛋白酶降解细胞外基质。炎症参与动脉粥样硬化的形成已经达到共识，其发病机制可能是胱抑素C的缺失及组织蛋白酶与其抑制剂的失衡，导致的血管壁细胞外基质降解及血管壁重构。

2.3 胱抑素C与心力衰竭 慢性心力衰竭是临床常见的综合征，是一系列复杂临床症状群，是心脏疾病的终末阶段，是多数心血管疾病患者死亡主要原因[20]。研究显示，心力衰竭患者血清胱抑素C水平在不同病因中无显著差异，但是随着心功能分级的升高而增加，暗示胱抑素C水平与心力衰竭严重程度有关，同时可以将胱抑素C作为监测心力衰竭严重程度的指标[21]。近年来人们对心肾综合征的关注度较高，肾功能不全渐渐成为预测心力衰竭患者死亡的独立因素之一。研究证实，临床上将胱抑素C作为慢性心力衰竭患者早期肾损害诊断的指标，值得推广和应用[22]。李学知等[23]已经证实，血清胱抑素C浓度与肾小球滤过率相关性优于血清肌酐，胱抑素C可作为测定人类肾小球滤过率的指标。在稳定慢性心力衰竭患者的研究中发现，校正心脏危险因素后，胱抑素C与心室舒张和收缩功能障碍密切相关[24]。大量研究显示，心力衰竭患者胱抑素C表达过度可能机制是心排出量、组织器官灌注不足，未达到机体代谢需要量，细胞变性坏死量上升，血管壁硬化、炎症刺激等导致的半胱氨酸蛋白酶活性增加;肾小球滤过率下降，胱抑素C排出量减少[25]。最新报道称，胱抑素C可能通过抑制交感神经活性，激活或抑制下游相关细胞因子或炎性因子的表达，从而延缓交感神经兴奋传导，导致心肌纤维化及心室重构[26]。但是，胱抑素C在慢性心力衰竭中的作用确切的机制，目前仍不十分清，有待于进一步深入研究。

3 小结

胱抑素C不仅仅是反映肾小球滤过率变化的理想内源性标志物，也与心室重构、心功能存在有关，其参与了心血管疾病的生理病理过程，在其中发挥着重要的作用。且胱抑素C的检测方法技术成熟、自动化高，且省时省力、干扰因素少、灵敏度及准确性较好，对上述各种疾病的早期诊断、病情观察具有重要意义。虽然目前有关胱抑素C与心血管疾病的研究比比皆是，但是具体的影响机制仍然需要深一步探讨。对胱抑素C的研究将为临床诊疗一系列心血管疾病提供新的思路，为有效防治心血管疾病和研发胱抑素C类药物提供重要的理论依据，为心血管疾病的防治带来崭新的春天。

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