糖尿病肾小球滤过率测定的意义及影响因素

王 平(综述)，叶山东(审校)

(1.安徽医科大学第三附属医院风湿科,合肥 230061； 2.安徽省立医院内分泌科,合肥 230001)

糖尿病肾脏病变是糖尿病患者的一个重要并发症，其中最具特征性的是糖尿病肾小球硬化症，即所谓的糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)，是糖尿病患者最重要的微血管慢性并发症之一，临床医师对DN早期病变的认识，并采取有效的干预措施可延缓DN的发生、发展，改善其预后。2009年美国肾脏病基金会公布的指南指出，蛋白尿(微量或大量蛋白尿)是慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)重要的临床表现之一[1]。目前临床上检测DN主要通过测定尿清蛋白排泄率(urinary albumin excretion rates，UAER)对DN进行分期,但近年来国内外多项研究表明单一尿清蛋白检测并不能全面地反映糖尿病患者肾脏受损情况，联合肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)的测定可更早期发现相当一部分糖尿病患者肾功能虽已明显下降但尿蛋白测定却仍为阴性或UAER处于正常或仅轻度增高，同时也可了解DN不同阶段的肾功能情况[2]。因此，临床上尤其是对糖尿病患者进行有效准确的GFR测定是非常有意义的。

1 GFR测定及其方法

1.1GFR测定的金标准 肾小球的主要功能是滤过作用，反映其功能的主要指标是GFR,GFR是指单位时间内从肾脏排出某一物质的总量与当时血浆中这一物质的浓度之比。菊粉为从植物根茎提取的不带电荷的果糖聚合物，相对分子质量为5200，是人体并不存在的物质，菊粉注入血管后不被分解代谢而完全从肾小球滤过，通过肾小管时既不被重吸收也不分泌，符合GFR测定要求，故菊粉清除率目前仍为评价GFR的金标准，但其测定过程繁琐，作为临床常规测定方法不能被推广，故本方法主要用于实验研究。近年较多应用放射性核素标记的显象剂测定GFR，如放射性99锝二乙烯三胺五乙酸(technetium-99m 2B triamine pentaacetic acid，99Tcm-DTPA),放射性51铬乙二胺四乙酸(chromium-51,Etuhylenediaminetetra acetic acid,51Cr-EDTA)等。99Tcm-DTPA价格相对便宜，制备操作均方便，对患者的辐射剂量亦很低而被广泛接受使用。依据2002年《K/DOQI慢性肾脏病临床实践指南》，正确检验GFR极为重要，以往经典的菊粉清除率与目前临床上作为金标准的放射性核素GFR测定的相关性高达0.97以上[3]。

1.2血肌酐及肌酐清除率评价GFR 血肌酐和肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)在临床常用来反映肾功能，肌酐是肌肉组织中肌酸和磷酸肌酸分解的产物，与肌肉量呈正比，短期内变化很小，肌酐相对分子质量为113，在体内不与蛋白结合，能自由地滤过肾小球，少量可由近端肾小管排泄，不被重吸收，在外源性肌酐摄入稳定的情况下，血肌酐水平和Ccr取决于肾小球滤过能力，故可作为评价GFR受损和肾功能损害程度的指标。但因肾小管可分泌肌酐，其分泌呈饱和形式，主要通过有机阴离子途径，某些药物，如甲氧苄啶、西米替丁、头孢西啶等会阻断远端肾小管对肌酐的分泌，导致肌酐水平升高，但GFR并没有改变，在肾功能不全的情况下可代偿性增高，且血肌酐受到性别，年龄，饮食，肌肉容量等多种因素的影响，此外，肾小管可分泌肌酐，致Ccr往往过高估计GFR。故在患者因个体差异，服用药物或已存在肾功能不全等情况时血肌酐水平和Ccr不能真实地反映肾功能情况；另外，血肌酐水平不能准确地反映肾脏损害的早期变化(肾小球高滤过或GFR的早期下降)。Ccr较肌酐反映GFR准确，但操作过程较复杂，常导致结果误差。

1.3根据血肌酐推算GFR 由于血肌酐和Ccr评价GFR的局限性以及测定相对较复杂，获得结果的时间相对较长，美国CKD预后指南及美国糖尿病学会糖尿病指南建议临床中可应用预测方程推算GFR,即eGFR，并推荐成人使用MDRD和CG方程[4]。MDRD方程有7种形式，其中方程7因仅包含血液学参数和人口特征参数，形式较为简单，结果相对准确如今被广泛应用于临床。CG方程[5]：eGFR [mL/(min·1.73 m2)]=[(140-年龄)×体质量(kg)×0.85(女性)]/[72×血肌酐(μmol/L)×体表面(m2)] ；MDRD-7方程:eGFR [mL/(min·1.73 m2)]=170×血肌酐(μmol/L)-0.999×年龄(岁)-0.176×血清尿素氮(mmol/L)-0.170×血清白蛋白(g/L)0.318×0.762(女性)。1999年该方程又被进行简化，得到简化的MDRD方程[6]：186×血肌酐(μmol/L)-1.154×年龄-0.203×0.742(女性)。考虑到eGFR的数据主要来源于西方人群，且研究表明影响其结果准确性的主要为种族因素，故2006年全国eGFR课题协作组采用MDRD方程对我国CKD患者进行了评估，并对该方程予以改良后使之更适用于中国人群，改良后的MDRD方程为：eGFR[mL/(min·1.73 m2)]=175×血肌酐(μmol/L)-1.234×年龄(岁)-0.179×0.79(女性)[7]。

1.4血浆放射性核素方法测量GFR 早在20世纪五六十年代，国内外即开始应用放射性核素功能测定计算GFR或进行核素肾动态显像的同时定量分析GFR以及其他参数,目前已成为临床常用的方法。早期使用放射性核素方法测量和计算GFR，最典型的方法是使用131I标记的邻碘马尿酸(131I-OIH)(碘131标记的邻碘马尿酸，iodine-131 O iodine hippuric)或其他一些放射性示踪剂经脉注射至体内，然后根据即刻在双肾位置体外放射性计数获得时间与放射性变化曲线(肾图)推算双肾GFR，另一种方法是给患者注射51Cr-EDTA，然后连续静脉采血测量血浆放射性计算的变化并依此推算GFR。从20世纪80年代开始，由于伽马相机和单光子发射计算机化断层显像的广泛应用，99Tcm-DTPA或其他类似的肾小球滤过型放射性药物进行肾动态显像被临床用于估算GFR值。但核素显像测量GFR也受多种因素的影响，包括测量放射性剂量的准确性，“弹丸”注射技术，患者的体形变异和肾脏位置差异，肾脏疾病严重程度和肾外因素干扰，计算机处理方法和操作技能等因素的影响，因此计算GFR存在不确定性，目前很多研究采用新的放射性药物或改进测量的计算方法，以提高GFR测量的准确性[8]。新的影像学研究采用核磁动态造影方法计算GFR，新的研究结果提示该方法有较高的准确性及临床应用前景[9]。

1.5血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C评估GFR 血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C)为一种非糖基化的碱性蛋白质，相对分子质量为13 359，属半胱氨酸蛋白酶抑制cystain超家属，机体内几乎所有的有核细胞均能产生cystain C，且细胞cystain C的产生率多处在相对恒定状态。cystain C完全由肾小球自由滤过而排出体外，并在肾小管几乎完全被重吸收和降解，不再重新回到血液中且不由肾小管分泌，亦不受性别、肌肉容量、炎症反应等多种因素干扰，检测过程方便、简洁。近年来一些研究证实，cystatin C是一项比血肌酐和CCr更准确、更灵敏的评估肾脏病患者GFR的血清标志物[10]。吴红花等[11]对80例2型糖尿病患者测定cystatin C，其敏感性及特异性均高于肌酐和Ccr。动态监测血清cystatin水平可比较灵敏地反映GFR的变化。

2 糖尿病GFR测定的影响因素

GFR测定是目前临床上反映DN不同阶段肾功能状态的特异指标，对了解疾病程度和指导治疗有重要价值，但临床在分析个体GFR时，因注意考虑其影响因素。

2.1年龄 GFR下降速度受多种因素影响，且个体差异性较大，年龄增长是导致GFR下降的主要因素之一，正常人在40～50岁后，GFR即以每年1 mL/min的速率呈线性下降，而在糖尿病人群中，40岁后GFR每年的下降速度则为1.2～1.8 mL/min。国外有研究表明，70岁以后GFR以每年1.05 mL/(min·1.73 m2)的速率下降，且与年龄显著相关[12]。肾功能增龄性减退在老年人肾功能评估中有重要意义。

2.2血糖 高血糖是DN发生的根本原因，高血糖状态下GFR增高，尤其在糖尿病的早期阶段，但长期肾小球高滤过可影响肾小球功能，导致DN的发生。1型糖尿病患者早期阶段肾小球呈超滤过状态与高血糖有关，强化血糖控制可缓解其高滤过[13]；2型糖尿病可能也是如此。糖化血红蛋白可作为血糖控制的金标准，Rigallau等[14]对193例糖尿病患者进行观察发现，GFR与糖化学红蛋白有相互关系。初诊糖尿病患者经过治疗血糖得到控制后，糖化血红蛋白的下降伴随着GFR的显著降低。早期的高血糖可升高GFR，长期的血糖增高可促进DN发生和发展并伴GFR下降[15]。

2.3尿白蛋白 测量UAER是筛查糖尿病合并慢性肾脏疾病患者的基石，但近年越来越来越多的临床研究发现，一些糖尿病患者GFR已呈中重度降低时[GFR<60 mL/(min·1.73 m2)]其UAER和血清肌酐却仍可处于正常范围，临床上若仅以UAER作为筛查指标，尤其在老年患者中，将有相当一部分CKD患者被遗漏[16]。微量白蛋白是肾小球滤过膜损伤后尿液中最早出现的蛋白质，在糖尿病患者中，尿白蛋白量是病情恶化的危险因子，随着尿白蛋白水平的增加，患者的存活率下降，微量白蛋白尿是DN早期的临床证据，而尿肌酐排泄在正常情况下或肾轻度受损时的排出量基本恒定，采用尿白蛋白/尿肌酐避免了单独观察某一单独指标的片面性，与24 h UAER有很好的相关性[17]。国际糖尿病联盟认为随机尿白蛋白/尿肌酐检测可作为早期DN的筛查指标，但临床对那些GFR已明显降低而尿白蛋白/尿肌酐仍正常或轻度增高者，应仔细分析其GFR降低的原因。

2.4糖尿病病程 2型糖尿病可发生在任何年龄，多数起病隐匿，一些患者诊断时可有5～10年的病程并伴有早期或明显的微血管病变，其早期的肾小球高滤过常不明显，甚至降低，因此对2型糖尿病患者初诊时就应同时检测尿白蛋白排泄和肾功能状态，其GFR可增高、正常或降低[18]；1型糖尿病患者起病多比较快，病程短，疾病早期多呈高滤过状态，其GFR较正常增高10%～40%。

2.5蛋白质摄入 临床研究报道，给健康人群蛋白质摄入和输注氨基酸后，肾血流量增加，肾小球毛细血管静水压升高，GFR上升30%～40%。糖尿病早期(不论1型或2型糖尿病)常存在肾小球高滤过，尤其在血糖控制不佳时，高蛋白摄入可能进一步加重肾小球高滤过，尤其是含缬氨酸的动物蛋白，糖尿病患者应避免高蛋白摄入[19-20]。

3 结 语

糖尿病患者中DN的发病率高，其中1型糖尿病患者发病率为30%～40%，2型糖尿病患者为15%～20%，因DN引发的终末期肾衰竭(包括透析和肾移植患者)，发病高峰期在患糖尿病病程15年左右。糖尿病患者并发DN的病死率是未并发肾病者的30倍，如在早期进行临床干预，可逆转病情，一旦出现临床DN，治疗上则只能延缓而不能阻止其进展为终末期肾病，故在患者尚未出现肾损害的临床症状前，早期诊断和动态观察DN的发生、发展具有重要临床意义。典型的DN病程一般需经过高滤过期，肾功能正常期和减退期，正确评定糖尿病患者的肾功能对于指导临床用药及饮食很重要，临床上给糖尿病患者GFR测定联合尿蛋白检测可较全面地反映糖尿病肾脏病变及其严重程度。其中eGFR简单方便，核素显像无创，且比较准确，但糖尿病患者在选择GFR测定方法及评价其结果时应结合临床综合分析其影响因素，以更好地指导临床。

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