铁代谢与ICU患者贫血

李 寅，韩永梅(综述)，王勇强(审校)

(天津市第一中心医院ICU，天津 300192)

贫血是ICU危重患者普遍发生的临床现象，很多临床观察发现，入住ICU>3 d的危重患者，其贫血的发生率>95%[1]。贫血的存在与住院时间延长和病死率增加密切相关[2]。贫血发生的原因是多方面的：①ICU内危重患者日平均采血量达0.04～0.07 L，为普通病房的2倍以上，是导致其贫血不可忽视的重要原因[2]。②显、隐性胃肠道失血。③入院前的创伤。④外科干预导致的失血。⑤危重贫血患者对于促红细胞生成素反应下降及体内肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素6等细胞因子的大量释放，直接抑制骨髓导致红细胞生成障碍[3]。⑥危重患者存在类似于慢性病贫血的铁利用障碍，这种情况称之为炎症性贫血，表现为血清铁、血浆转铁蛋白、转铁蛋白饱和度下降，铁蛋白上升[4]。

1 铁在体内的代谢

1.1铁的摄入 铁是红细胞合成的原料。平衡膳食每日包括0.01～0.02 g的铁，通常情况下每日仅吸收10%，生长期的儿童、怀孕的妇女、妇女经期的大量失血和其他少量出血的情况下，铁的吸收可以增加到20%。平均每日红细胞生成需要的铁是0.02～0.025 g，其中仅有一小部分是通过食物吸收的，大部分铁是通过衰老的红细胞血红蛋白降解，网状内皮系统巨噬细胞吞噬释放的铁再循环利用的。

1.2铁的吸收转运和储存 铁主要以两种状态被十二指肠近端吸收，分别是离子铁和亚铁血红素铁。饮食中的铁是以Fe3+的形式存在的，首先被十二指肠上皮细胞刷状缘细胞色素酶B还原成Fe2+，然后通过二价金属铁运载体通过刷状缘的顶端。而亚铁血红素铁是通过亚铁血红素运载蛋白进入十二指肠上皮细胞。一旦进入十二指肠上皮细胞，根据机体对铁的需求出现两种结果：当铁的需求下降，吸收的铁就会以铁蛋白的形式随着肠上皮细胞的脱落而排出；当机体需求铁时，便通过铁输出蛋白经过肠上皮细胞基底外侧膜，同时伴有二价铁转化成三价铁的氧化过程。肝脏是储存吸收铁的主要场所，衰老红细胞再循环利用的铁被储存在巨噬细胞内，而且是以铁蛋白的形式储存，一个铁蛋白分子可以储存4000个铁离子。血浆中的铁和组织中的铁保持动态平衡，反映了机体总的储存铁水平。通常血浆中的铁蛋白在感染、妊娠、肝细胞功能紊乱时会异常升高[5]。

1.3铁调素对铁代谢平衡的调节 体内铁的平衡需要严格调控其在肠上皮细胞的吸收，使其与机体对铁的需求相一致。尽管铁的供需在不断变化，但正常情况下血浆和细胞外液中铁的浓度仅在小范围内波动。最近一些研究发现，机体是从细胞和体液水平对铁的吸收进行调节的[5-6]。调节铁吸收的主要机制依赖于铁储备、骨髓红细胞生成的活跃度、体内血红蛋白水平、缺氧和机体炎性反应。铁调素是一种肝脏分泌的富含半胱氨酸的新型抗菌多肽，具有抗细菌和真菌等抗菌肽的特性。近几年的研究证实，铁调素在机体铁代谢平衡的调节中起关键作用，因而被人们称为铁调节激素。循环中的铁调素结合在α2巨球蛋白上，由肾脏清除，铁调素负性调节铁的吸收并与体内铁储备呈负相关。铁调素自肝细胞中合成之后分泌至血液，将体内铁调节的信号转至十二指肠细胞、巨噬细胞、脑细胞、心肌细胞等，通过影响铁转运相关蛋白的表达水平，进而调节机体铁的吸收、储存和转运。铁调素水平增高抑制网状内皮细胞内铁的释放，减少消化道对铁的吸收，从而降低血清铁水平，相反铁调素水平降低增加网状内皮细胞内铁的释放，增加消化道对铁的吸收，从而提高血清铁水平。铁超载、感染、炎症及细胞因子可诱导铁调素的表达，而贫血和缺氧则抑制其表达[6]。

2 ICU危重患者的贫血

2.1炎症性贫血 炎症性贫血是慢性疾病在急性炎症状态下发生的贫血，是继铁缺乏性贫血之外第二大贫血原因，也是异常铁利用情况下发生的轻-中度正细胞正色素性贫血。其标志性的特点是血清铁、转铁蛋白、转铁蛋白饱和度水平下降，铁蛋白水平上升。这种炎症性贫血的主要原因是铁调素过度分泌使巨噬细胞内铁循环受抑，导致血清铁减少，储存铁增加[7]。有研究发现，炎性反应过程中炎性介质白细胞介素6可以诱导铁调素产生。给志愿者注入白细胞介素6，2 h内尿液中铁调素浓度呈5～7倍升高，同时伴有血清铁和转铁蛋白饱和度下降30%[5]。除了肝细胞合成铁调素外，很多研究证实，在细菌刺激下，巨噬细胞也可以产生铁调素，所以炎性反应时血浆中的铁调素是异常增多的，另外免疫诱导促红素生成减少导致红细胞生成障碍，是炎症性贫血的又一主要原因[8-9]。

2.2铁缺乏和炎症共同存在下的贫血 危重患者由于静脉取血、外科手术、胃肠道隐形丢失可以导致大量失血。据估计由于这种原因，每日可以丢失铁0.064 g，而每日从食物中摄入的铁仅有0.001～0.002 g，这样很容易导致铁缺乏[10]。因此，炎症性贫血很容易和铁缺乏性贫血共同存在，这样就会在铁代谢方面出现竞争性的调节机制。一般情况下，在ICU中炎症性贫血占优势，但是最近的报道证实，铁缺乏在ICU中也同等重要，在极为严重的患者中铁缺乏通常可以占到40%[11]。在炎症存在的情况下，常见的用于诊断铁缺乏的参数不再有效，血清铁、转铁蛋白下降，铁蛋白上升不再提示铁缺乏。要严格甄别单纯的铁缺乏，因为这一类患者可以通过补充铁剂获益，而炎症性贫血因为补充铁剂可以加速需铁细菌的繁殖和组织的氧化损伤，所以补充铁剂是有害的。在炎症性贫血并发铁缺乏时铁调素水平的高低显得极为重要。在铁缺乏性贫血时，铁调素水平明显下降，在炎症时，铁调素水平升高。Lasocki等[12]通过一个前瞻性的观察指出，即使在那些存在炎症的患者，如果并发铁缺乏，铁调素水平依然呈下降趋势。

3 贫血治疗的新理念

3.1红细胞输注 危重患者的贫血需要红细胞输注，目的是提高氧输送。进入ICU的患者中>50%进行过输血治疗，入住ICU>7 d的患者中这个比例上升到85%。临床实践中很多医师遵循的目标输血阈值要达到10 g/L的标准，并没有理论依据。随着人们对红细胞输注增加感染、输血相关性肺损伤、变态反应、液体过负荷、免疫抑制等危险性的认识，开始出现了越来越多的关于对这类患者是否应该输血治疗的负面观点。有两个关于ICU患者是否应该输血的大宗病例的临床观察，其中一个观察是包含了145个西欧国家ICU中1136例患者，在ICU住院期间37%的患者输注了红细胞，与未输注红细胞的患者相比，病死率明显增加，说明红细胞输注量的增加与病死率的增加呈现剂量相关性反应[2]；另一个是危重病输血调查进行的随机对照试验，比较限制性输血(血红蛋白<70 g/L进行输血，目标是使血红蛋白提高到70～90 g/L)和开放性输血(血红蛋白<100 g/L，目的是使血红蛋白提高到100～120 g/L)，结果显示，前者输血量显著少于后者，但两组患者30 d、ICU和120 d病死率无显著差异，此外两组患者间脏器功能障碍评分也无显著差异，初步揭示了危重患者采取限制性输血策略是安全的，对急性生理与慢性健康评分<20分及年龄<55岁者，实施限制性输血者病死率显著低于开放性输血者[13]。因此，对不存在急性心肌梗死或不稳定型心绞痛的危重患者，采取限制性与开放性输血策略相比，其临床结果至少是等效的，甚至前者优于后者[14]。值得一提的是，输血虽然使氧输送明显提高，但氧消耗也并不是随之增加的[15]。

3.2促红素的应用和铁剂的补充 针对危重患者的促红细胞生成素浓度相对降低或功能受损的情况，外源性补充重组人促红细胞生成素已成为纠正其贫血的新选择。但是一个随机对照试验显示，接受了促红素的患者，在总体病死率、住院时间和机械通气时间方面没有区别[16]。应用促红素组，输血量平均每例患者下降了0.41 U，此外没有显示出任何益处，相反可能会增加血栓和肿瘤复发的风险[17]。

区别感染性贫血和铁缺乏性贫血在进行铁治疗决策上非常重要，但是在临床和实验室检测上又是非常困难的。因为精确的鉴别检验手段(如可溶性转铁蛋白受体、可溶性转铁蛋白受体/铁蛋白、铁调素水平检测)尚未在临床开展。铁缺乏的患者补充铁剂是有益的，但是急性感染的患者十二指肠上皮细胞对于铁的转运能力是下降的[18]。另外，铁可以增加氧化应激和细菌感染的机会，因此铁剂的治疗不推荐用于急性感染、铁蛋白升高且没有铁缺乏证据的患者。

4 展 望

深入了解铁调素在铁代谢中的作用及炎症性贫血的发生机制，有利于按照这种调节机制研制出新的治疗方案。在炎症性贫血铁调素过度释放时铁调素的拮抗物成为有效的治疗设想。应用特异性抗体中和铁调素并联合促红素纠正贫血的方案目前被应用于大鼠实验[19]。在巨淋巴结增生症的患者，由于淋巴组织增生紊乱及白细胞介素6水平的增加，推测给予抗白细胞介素6抗体能够降低血浆中铁调素水平[20]。降低铁调素作用的另一种方法是抑制其与缺铁蛋白的结合。这些方法尚在研究和实验阶段。

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