支气管哮喘药物的治疗现状

许建国(综述),马迎教(审校)

(1.右江民族医学院附属医院呼吸内科，广西 百色533000; 2.右江民族医学院公共卫生与管理学院，广西 百色533000)

支气管哮喘是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、肥大细胞等)、多种细胞组分及因子参与的呼吸道慢性炎症性疾病。呼吸道炎症是支气管哮喘的本质，呼吸道高反应性和可逆性气流受限是支气管哮喘的特征，临床症状为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等，发作时两肺可闻及散在或弥漫的哮鸣音。支气管哮喘常在夜间和(或)清晨发作、加剧，多数患者经治疗后或自行缓解，是常见的慢性呼吸道疾病之一。2009年《全球支气管哮喘防治创议》指出，全世界约有3亿支气管哮喘患者，且发病率呈上升趋势[1]。支气管哮喘治疗以药物为主，现将支气管药物治疗现状进行综述。

1 治疗和控制呼吸道炎症的药物

1.1糖皮质激素 糖皮质激素是目前控制呼吸道炎症最为有效的药物，其通过调控靶细胞的基因转录、干扰花生四烯酸代谢、减少白三烯和前列腺素的合成、抑制炎性介质释放等发挥抗炎作用。

糖皮质激素的给药途径有静脉、口服和吸入。因全身应用糖皮质激素的不良反应大，因而多用于支气管哮喘的急性发作，控制症状首选吸入途径。吸入型糖皮质激素(inhaled glucocorticosteroid，ICS)主要通过抗炎、降低呼吸道高反应性、抑制细胞黏附、减少炎性介质所致的呼吸道内微血管的渗漏、抑制与支气管哮喘有关的细胞因子的基因转录等发挥作用。目前使用的ICS主要有二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、曲安奈德等，其中以丙酸氟替卡松和布地奈德应用最为广泛。吸入剂量参考《支气管支气管哮喘防治指南》[2]。研究指出，定期低剂量皮质激素治疗将使支气管哮喘发作次数减少或症状减轻，同时使支气管哮喘的发病率及病死率显著降低[3]。Busse等[4]研究表明，吸入糖皮质激素治疗可改善支气管哮喘的症状及肺功能，并减少其他支气管哮喘药物的用量。

有学者建议治疗儿童支气管哮喘时，以长期应用小剂量糖皮质激素吸入治疗为佳，维持治疗2年以上则更为有效[5]。吸入的糖皮质激素大部分进入胃肠道，在肝脏首过效应中99%被迅速灭活，因此全身不良反应极低。湛洁谊等[6-7]的研究指出，按照推荐剂量长期规律吸入糖皮质激素对儿童下丘脑-垂体-肾上腺轴功能、骨代谢及身高无明显影响，这与许美等[8]的研究结果一致。Sahiner等[9]的研究也指出，使用中低剂量的吸入性糖皮质激素治疗(每日<400 μg/m2)不会抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能。大规模的病例对照研究显示，吸入性糖皮质激素不会增加患糖尿病的危险性[10]。吸入糖皮质激素的局部不良反应有口咽部真菌感染、声音嘶哑等，与使用频率及时间密切相关，使用糖皮质激素后漱口可降低发生率。吸入糖皮质激素在当前支气管哮喘的治疗中发挥着基础、不可替代的作用，而且从已阐明的支气管哮喘发病的机制及糖皮质激素的起效途径来讲，随着新型吸入剂的出现，吸入技术的不断改进，其将继续发挥重要的作用。

1.2白三烯受体拮抗剂 白三烯受体拮抗剂能选择性地抑制呼吸道平滑肌中炎性介质白三烯多肽的活性，抑制血管通透性增加、呼吸道嗜酸性粒细胞浸润及支气管痉挛，抑制呼吸道高反应性。白三烯受体拮抗剂可单独用于轻度支气管哮喘的治疗，联合其他药物可用于治疗中重度支气管哮喘、阿司匹林支气管哮喘、运动性支气管哮喘、咳嗽变异型支气管哮喘等，其推荐用于伴有过敏性鼻炎的支气管哮喘患者的治疗。

目前临床上常用的白三烯受体拮抗剂主要是扎鲁司特和孟鲁司特。刘继东[11]将68例缓解期支气管哮喘患者分为两组，对照组给予吸入糖皮质激素治疗，按需吸入短效β2受体激动剂；治疗组在对照组治疗的基础上每晚加用孟鲁斯特10 mg。治疗后两组患者第一秒用力呼气量均有明显提高，且治疗组第一秒用力呼气量提高的程度及速度优于对照组。Kumar等[12]在早期设计的一项随机、双盲对照研究中指出，单用孟鲁斯特治疗轻度持续性支气管哮喘与吸入低剂量糖皮质激素相比，在肺功能指标、支气管哮喘症状评分、缓解药物使用频率等方面比较差异无统计学意义。多项研究表明，对于吸入糖皮质激素或糖皮质激素联合β2受体激动剂控制不佳的支气管哮喘患者，加用白三烯受体拮抗剂后，在肺功能、控制症状、提高生活质量方面效果显著[13-15]。胡娟等[16]报道，白三烯受体拮抗剂治疗单用吸入糖皮质激素控制不佳的阿司匹林支气管哮喘有显著疗效。白三烯受体拮抗剂多以口服途径给药，患者治疗依从性好，药物不良反应少，应用范围广，对特殊类型的支气管哮喘也有较好的治疗效果[17]。

2 舒张支气管、改善症状的药物

2.1β2受体激动剂 β2受体激动剂通过激动呼吸道平滑肌细胞膜上的β2受体，提高细胞内环腺苷酸的水平，活化蛋白激酶A，从而抑制肌浆球蛋白的磷酸化，导致细胞内Ca2+下降，从而达到松弛、舒张气管平滑肌的目的。

目前，β2受体激动剂根据选择性可分为非选择性激动剂和选择性激动剂两类。非选择性激动剂，如肾上腺素、异丙肾上腺素等，因同时能激动β1受体，可引起心血管不良反应，目前在治疗支气管哮喘方面应用较少。选择性β2受体激动剂按作用时间可分为短效和长效两种，短效β2受体激动剂因亲水性强，能很快与胞膜上的β2受体结合，起效迅速，但因亲脂性差，易从细胞膜脱落，因而作用持续时间短，常用于支气管哮喘的急性发作期，常用的短效β2受体激动剂有沙丁胺醇、特布他林；长效β2受体激动剂(long-acting β2agonists，LABA)亲脂性好，不易水解，所以起效慢，但作用持久，作用时间>12 h。LABA在支气管哮喘的治疗中占重要地位，2003年全球支气管哮喘防治创意(global initiativefor asthma，GINA)推荐将ICS联合LABA作为支气管哮喘非急性发作期中重度支气管哮喘治疗的首选方案[18]，2006年修订的GINA以及我国制订的支气管哮喘防治指南仍然推荐对ICS控制不佳的支气管哮喘首选ICS联合LABA治疗，ICS联合LABA是治疗支气管哮喘的革命性进展[19]。LABA不推荐单独使用，需与适当剂量的吸入糖皮质激素联用。β2受体激动剂作用于平滑肌细胞，通过磷酸化活化无活性的糖皮质激素受体，增强其对激素的敏感性，从而加强糖皮质激素抑制呼吸道炎症的作用，并减少激素的用量[20]；另一方面，ICS能增强β2受体的转录及β2受体蛋白的合成，并能降低β2受体的不敏感性和耐药性[21]。

β2受体激动剂的主要不良反应有骨骼肌震颤、心律失常、电解质紊乱等，但在治疗剂量下很少发生。有报道称，LABA能增加支气管哮喘患者的病死率及发作的危险性，可掩盖呼吸道炎症、使β2受体敏感性下调，出现短效β2受体激动剂的反应下降及肺功能下降等问题[22]。更值得注意的是，LABA与ICS联合应用半年或1年后存在疗效下降、支气管哮喘控制不良，改为单用ICS后支气管哮喘失去控制等问题[23]。2010年美国食品药物管理局申明：LABA绝不应当单独用于儿童或成人支气管哮喘的治疗，在任何可能的时候都应该限制LABA的单独使用[24]。目前，ICS联合LABA是控制非急性发作期中重度支气管哮喘最为常用的方案，其有效性已得到充分证实，但其长期安全性正引起越来越多的关注。

2.2抗胆碱药 抗胆碱药通过阻断乙酰胆碱能M受体，抑制乙酰胆碱释放，阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经兴奋性，舒张支气管平滑肌，发挥扩张支气管的作用。

研究指出，胆碱能神经在支气管收缩过程中发挥着重要的作用[25]，抗胆碱药能可逆性降低胆碱能神经的张力，可用于支气管哮喘的治疗。短效抗胆碱药物有异丙托溴铵、甲氧托溴铵，起效迅速，作用时间短，多用于急性发作期的治疗。新型长效抗胆碱药噻托溴铵能选择性地作用于M1和M3受体，作用时间为24 h，且不易被胃肠道吸收，全身不良反应少。Peters等[26]研究表明，噻托溴铵针对吸入低剂量激素仍未能控制哮喘症状者，在改善肺功能、缓解症状、提高生活质量方面效果显著，与联合长效的β2受体激动剂相比，效果无明显差异。相关报道进一步指出，对于吸入大剂量激素联合长效β2受体激动剂而未控制支气管哮喘症状的重型患者，加用塞托溴铵治疗后，在改善肺功能、提高生活质量方面效果明显优于安慰剂对照组[27]。在朱珊等[28]的研究中，重度支气管哮喘患者在应用常规抗炎、平喘、吸氧等治疗的基础上，对照组给予大剂量沙美特罗氟替卡松粉吸入剂治疗，治疗组给予噻托溴铵粉吸入剂联合中等剂量的沙美特罗氟替卡松粉吸入剂治疗，随访半年，在肺功能指标评价上，治疗组显著优于对照组，在呼吸道高反应性，如哮喘控制测试评分、治疗中急性发作次数等方面比较差异无统计学意义。短效的抗胆碱药物——异丙托溴铵可广泛应用于改善急性支气管哮喘的发作症状，噻托溴铵对于吸入糖皮质激素不能控制的支气管哮喘、中重度支气管哮喘、支气管哮喘持续状态有较好的治疗效果，目前不推荐单一使用抗胆碱药治疗支气管哮喘。

2.3茶碱 茶碱类药物可松弛支气管平滑肌，其非选择性抑制磷酸二酯酶的活性，减慢环腺苷酸的水解速度，从而提高细胞内环腺苷酸/环鸟苷酸的比值，导致细胞内Ca2+水平及钙对刺激剂的敏感性降低，从而扩张支气管平滑肌。

茶碱类的代表药物有茶碱、氨茶碱、多索茶碱等。近年来，茶碱类药物缓释、控释剂型的发展，避免了该类药物血药浓度的大起大落，提高了疗效，增强了安全性，延长了作用时间。因该类药物治疗窗窄，药物不良反应多，且用于支气管哮喘急性发作时与吸入速效β受体激动剂比较无明显优势，目前多用于吸入激素及长效β受体激动剂治疗效果不佳的患者，部分可获得一定的疗效。多项临床研究显示，多索茶碱相对于氨茶碱，其治疗支气管哮喘时效果更好，且不良反应少[29-30]。

3 抗IgE单克隆抗体

抗IgE单克隆抗体的作用在于阻断游离IgE与效应细胞(肥大细胞、嗜碱性粒细胞)表面的lgE受体结合，对血清中IgE水平增高的支气管哮喘患者，效果较好。近来有学者指出，抗IgE单克隆抗体治疗轻度、中度、重度支气管哮喘急性发作均有效[31]。Grimaldi-Bensouda等[32]的一项试验指出，支气管哮喘患者在应用抗IgE单克隆抗体治疗后，住院率显著降低。但抗IgE单克隆抗体需静脉给药，治疗依从性差，且价格昂贵，这限制了其在临床的应用。

4 其他药物

其他可用于治疗支气管哮喘的药物有抗组胺药、色甘酸钠以及中医中药等，但它们在支气管哮喘治疗中的地位相对较弱。

5 结 语

近年来，新型药物及新型制剂的出现为支气管哮喘的治疗提供了更多的选择，同时也对临床个体化用药提出了更高的要求。广大临床医师应为支气管哮喘患者制订合理的、有效的个体化方案。相信随着对支气管哮喘发病机制研究的不断深入，会有更多的药物及治疗方法出现，为支气管哮喘的治疗开创新的局面。

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