丙氨酸喹羟酮盐酸盐的合成

吕淑荣，刘哲林，王晓洁，侯建成，梁爱军

（1.烟台绿叶动物保健品有限公司，山东烟台264003；2.吉林省临江市友谊医院，吉林临江134600；3.烟台市饲料兽药监察所，山东烟台264003）

·工业药学·

丙氨酸喹羟酮盐酸盐的合成

吕淑荣1，刘哲林1，王晓洁1，侯建成2，梁爱军3

（1.烟台绿叶动物保健品有限公司，山东烟台264003；2.吉林省临江市友谊医院，吉林临江134600；3.烟台市饲料兽药监察所，山东烟台264003）

目的合成喹羟酮水溶性前药—丙氨酸喹羟酮盐酸盐，提高其溶解性。方法以2－硝基苯胺为起始原料合成丙氨酸喹羟酮盐酸盐。结果合成目标化合物，其结构采用1H－NMR验证。结论目标化合物水溶性有很大幅度提高，工艺简单可行，适宜工业化生产。

喹烯酮；喹羟酮；喹噁啉；合成；水溶性

喹噁啉类化合物是一类动物专用抗菌剂，它是N，N－二氮杂奈－1，4－二氧化物的统称，作为抗菌及促生长剂已广泛地应用于畜牧兽医及养殖业中［1］。喹烯酮是新一代喹噁啉类药物，具有促进动物生长并提高饲料转化率，对多种肠道致病菌有抑制作用，于2003年获一类新兽药证书［2～4］。喹羟酮是对喹烯酮进行结构改造，所得的新化合物分子，具有抗菌活性更强，毒性更低等优点，是喹烯酮的升级换代产品［5～9］。

喹烯酮和喹羟酮都难溶于水，只能作为预混剂添加在饲料中使用，不能通过饮水给药，其实际应用受到了很大程度的限制。我们基于前药设计原理，对喹羟酮的酚羟基进行合理结构修饰，将喹羟酮的羟基与丙氨酸的羧基缩合，制备可被动物体内酯酶降解的水溶性的酯型前体化合物，由于在此位点成功引入氨基，再设计将氨基制成水溶性的盐酸盐，从根本上解决喹噁啉类药物不溶于水的难题，整体合成路线见图1。

图1 丙氨酰喹羟酮盐酸盐合成路线

1 实验部分

1.1 仪器及试剂1H－NMR（Varian NOVA－400）；薄层层析硅胶板（烟台市化学工业研究所）；RE－5203型旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器有限公司）；2－硝基苯胺（CP，国药集团化学试剂有限公司）；水杨醛（AR，国药集团化学试剂有限公司）；叔丁氧羰基丙氨酸（AR，吉尔生化有限公司）；YRT－3型熔点仪（天津市天大天发科技有限公司）。

1.2 合成步骤

1.2.1 苯并呋咱－1－氧化物（1）的合成 500 mL三口烧瓶，加入2－硝基苯胺18.30 g、甲苯81 mL、50%氢氧化钠水溶液25 mL，机械搅拌溶解，滴加次氯酸钠水溶液（8%～10%）110 g，于12～14℃反应过夜，TLC（甲苯∶环己烷∶丙酮＝5∶4∶1）检测，反应完全，溶液呈亮黄色，透明。将反应液转入分液漏斗中，静止分层，弃去水层，甲苯相用水洗涤3次至中性，减压浓缩，回收甲苯，得黄色固体17.61 g，收率96%。mp：69～70℃，文献［9］：70～71℃。1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ：7.93（m，Ar－H，2H），7.33（d，J＝13.82 Hz，1H），7.24（d，J＝13.12 Hz，1H）。

1.2.2 2－乙酰基－3－甲基喹喔啉－1，4－二氧化物（2）的合成 250 mL圆底烧瓶，加入苯并呋咱－1－氧化物17.61 g、乙酰丙酮14.70 g，水浴加热至全部溶解，加入三乙胺33 mL，搅拌均匀，静置过夜。析出大量结晶，抽滤，以少量水洗涤，干燥，得黄色结晶粉末19.94 g，收率70.84%。mp：152～153℃，文献［9］：152～154℃。1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ：7.98（m，Ar－H，2H），7.36（d，J＝13.85 Hz，1H），7.29（d，J＝13.13 Hz，1H），2.39（s，3H），2.56（s，3H）。

1.2.3 喹羟酮（3）的合成 500mL三口瓶，加入2－乙酰基－3－甲基喹喔啉－1，4－二氧化物19.94 g和无水乙醇300 mL，置于50℃油浴中，磁力搅拌，加入二乙胺10 mL，水杨醛10 mL，开始反应，固体逐渐溶解，溶液颜色逐渐变深，有黄色沉淀产生。TLC（氯仿∶甲醇＝30∶1）检测，反应完全，趁热抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，干燥，得黄色固体18.69 g，收率63.5%。mp：186～88℃，文献［5］：183～185℃。1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ：10.49（s，1H），8.53（d，J＝8.6 Hz，1H），8.45（d，J＝8.08 Hz，1H），8.0（m，Ar－H，2H），7.85（d，J＝16.34 Hz，1H），7.58（d，J＝7.68 Hz，1H），7.34（d，J＝16.34 Hz，1H），7.30（m，1H），6.93（d，J＝8.2 Hz，1H），6.84（m，1H），2.38（s，3H）。

1.2.4 叔丁氧羰基丙氨酸喹羟酮（4）的合成 50 mL圆底烧瓶，加入喹羟酮0.64 g、二甲基甲酰胺12 mL，待完全溶解后，加入N，N′－二异丙基碳二亚胺1.5mL，叔丁氧羰基丙氨酸0.38 g，磁力搅拌室温下反应。TLC（氯仿∶甲醇＝30∶1，含少量乙酸）检测，反应完全，减压浓缩，回收乙醇，将反应液转移至分液漏斗中，加入乙酸乙酯和水萃取，弃去水层，乙酸乙酯层分别用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，减压浓缩，回收乙酸乙酯，乙酸乙酯－石油醚重结晶，得浅黄色固体0.83 g，收率83.4%，mp：153～154℃。1H－NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.68（d，J＝7.99 Hz，1H），8.52（d，J＝9.76 Hz，1H），7.79（dt，Ar－H，2H），7.73（dd，Ar－H，2H），7.59（t，1H），7.38（t，1H），7.23（dd，Ar－H，2H），5.20（d，J＝6.57，1H），4.49（m，1H），2.50（s，3H），1.38（d，J＝7.29 Hz，3H），1.31（m，9H）。

1.2.5 丙氨酸喹羟酮酯（5）的合成 50 m L的圆底烧瓶，加入叔丁氧羰基丙氨酸喹羟酮酯4.9 g、50%三氟乙酸／二氯甲烷溶液70 mL，冰盐浴磁力搅拌下反应。TLC（氯仿∶甲醇＝30∶1，含少量乙酸）检测，反应完全，减压浓缩，除去溶剂，用乙酸乙酯和水萃取，弃去水层，分别用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，回收乙酸乙酯，得黄色固体1.7 g，收率50.1%。mp：137～140℃。1HNMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.65（d，J＝7.96 Hz，1H），8.59（d，J＝9.56 Hz，1H），7.88（dt，Ar－H，2H），7.73（dd，Ar－H，2H），7.46（t，1H），7.30（t，1H），7.17（dd，Ar－H，2H），5.14（d，J＝6.52，1H），4.45（m，1H），2.57（s，3H），1.42（d，J＝7.28 Hz，3H）。

1.2.6 丙氨酸喹羟酮酯盐酸盐（6）的合成 100 mL圆底烧瓶，加入丙氨酸喹羟酮酯4.8 g，甲醇200mL。搅拌下滴加浓盐酸，调pH至2，开始反应。反应2 h检测，反应结束，减压浓缩，蒸除甲醇，再分两次加入50 mL无水甲醇，减压蒸除溶剂，得墨绿色固体4.75 g，收率90.5%，mp：198～201℃。

1.3 溶解性实验 参照《中国药典》2010年版（二部）溶解度试验方法［10］，取1 g丙氨酸喹羟酮酯盐酸盐研成细粉，加入纳氏比色管中，在（25±2）℃条件下，加50 mL水，每隔5 min强力振摇30 s，30 min内全部溶解。其溶解度达到药典规定的略溶水平，相对不溶于水的喹羟酮溶解度有大幅提高。

2 结果与讨论

喹羟酮合成为丙氨酸喹羟酮酯盐酸盐后，溶解度有大幅提高，其药代有待进一步研究，其合成工艺条件对设备无腐蚀，副反应少，生产工艺操作简便，适宜工业化生产，具有较好的工业开发价值和良好的应用前景。

［1］郭文柱，梁剑平，王学红，等.饲料添加剂喹胺醇的研究进展［J］.黑龙江畜牧兽医，2011，10：85－87.

［2］徐忠赞，李金善，赵荣材，等.饲料添加新药喹烯酮对仔猪的增重试验［J］.中国兽医科技，1995，25（6）：37－39.

［3］王玉春，赵荣材，严相林，等.喹烯酮促进肉鸡生长的效果观察［J］.中国兽医科技，1995，25（7）：36－38.

［4］王玉春，赵荣材，严相林，等.喹烯酮对肉用仔鸡的增重试验［J］.中兽医医药杂志，1995，（3）：10－12.

［5］梁剑平，卫增泉，何荣智，等.喹羟酮的化学合成工艺：中国，101182313［P］.2008－05－21.

［6］赵荣材，王玉春，徐忠赞，等.3－甲基－2－苯乙烯酮基－喹恶啉－1，4－二氧化物的化合物及合成方法：中国，1197068［P］.1998－10－28.

［7］赵荣材，王玉春，薛飞群，等.3－甲基－2－肉桂酰基－喹喔啉－1，4－二氧化物的制备方法：中国，1785979A［P］.2006－06－14.

［8］戴述诚，郭忠东，易惠文.喹烯酮合成方法的改进［J］.中国兽药杂志，2005，39（10）：42－43.

［9］唐树和，唐树民，孙松华.喹烯酮合成工艺的改进［J］.化学通报，2009，4：381－383.

［10］国家药典委员会.中华人民共和国药典2010年版（二部）［S］.北京：中国医药科技出版社，2010：凡例.

Synthesis of alanine hydroxy quinocetone hydrochloride

LV Shu-rong1，LIU Zhe-lin1，WANG Xiao-jie1，HOU Jian-cheng2，LIANG Ai-jun3
（1.Yantai Luye Animal Health Co.，Ltd.，Yantai264003，China；2.Friendship Hospital of Linjiang，Linjiang 134600，China；3.Yantai Institute of Veterinary Drugs Control，Yantai264003，China）

ObjectiveTo synthesize water－soluble prodrug of quinoxaline－alanine hydroxy quinocetone hydrochloride，and improve its solubility.MethodsUsing 2－nitroaniline as startingmaterials to synthesize alanine hydroxy quinocetone hydrochloride.ResultsThe target compound was synthesized，its structure was validated by1H－NMR.ConclusionTarget compounds had a very substantial increase in water－soluble.The technology was simple，feasible and suitable for industrial production.

Quinocetone；Hydroxy quinocetone；Quinoxaline；Synthesis；Water solubility

TQ460.31

A

2095－5375（2014）11－0674－002

吕淑荣，女，高级工程师，研究方向：新兽药研发，E－mail：shuronglu＠126.com