心搏骤停后脑损伤机制及脑复苏的研究进展

张英杰，王 绚(综述)， 李培杰(审校)

(兰州大学第二临床医院重症医学2科，兰州 730000)

随着急救医疗体系的完善和心肺复苏技术的提高,患者发生心搏骤停后最初心肺复苏成功率可达13%～59%[1]，但是出院生存率却令人沮丧，降至5%～10%，存活患者中仍有40%～50%出现不同程度的神经功能障碍，包括顺行性记忆缺失、学习困难、情绪和社会行为改变、抑郁，严重的出现昏迷、持续植物状态直至死亡。这种状况无论对家庭、健康服务业,还是社会医疗资源都构成沉重负担。成功的心肺复苏不仅是成功地恢复自主循环，其最终目的是保护或尽可能恢复完整的脑功能[2]。

1 心搏骤停后脑损伤机制

1.1缺血缺氧-再灌注损伤 脑组织的代谢率高，氧耗量大，但能量储备很有限，即“高耗低储”的器官，脑质量只占体质量的2%，但却消耗25%的能量，其中葡萄糖消耗占65%，从心搏骤停到细胞坏死的时间以脑细胞最短，心搏骤停是全脑缺血缺氧的一种形式，脑血流停止10 s有氧代谢终止，15 s出现昏迷，2～4 min无氧代谢终止，无ATP生成；4～5 min ATP耗尽,所有需能反应终止，缺血缺氧达4～6 min脑组织能量代谢衰竭，发生不可逆性损伤[3]。

脑缺血缺氧后10 s内氧储存耗尽，脑细胞发生无氧酵解，产生大量乳酸，引起酸中毒，内环境紊乱，导致神经细胞膜通透性改变、泵功能失调(包括Na+-K+泵、Ca2+泵等)，引起神经细胞水肿、离子代谢障碍，进入细胞内的Ca2+不仅可以引起脑小动脉痉挛，加重脑出血，另一方面还可以激活相关蛋白酶，破坏神经元骨架，导致神经细胞损伤和坏死。

1.2兴奋性氨基酸毒性作用 兴奋性氨基酸是指具有2个羧基和1个氨基的酸性游离氨基酸，包括谷氨酸、天冬氨酸，是中枢神经系统的兴奋性神经递质，谷氨酸是中枢神经系统水平最高、分布最广、作用最强的兴奋性神经递质。正常情况下，兴奋性氨基酸主要存在于神经末梢的突触囊泡内，末梢除极时释放到突触间隙，作用于突触后膜的特异性受体，完成兴奋性突触传递及其他生理作用。然而,过量的兴奋性氨基酸对神经系统具有神经毒性作用,即兴奋性毒性作用。研究发现脑缺血缺氧后，能量代谢障碍，Na+，K+-ATP酶活性下降，谷氨酸释放急剧增加，重摄取障碍，天冬氨酸合成代谢旺盛，导致组织间隙中大量的兴奋性氨基酸堆积，兴奋性氨基酸受体过度激活，突触后神经元过度兴奋，产生“兴奋毒性”，导致细胞的变性坏死[3]。

1.3炎性反应 目前大量研究显示，炎性反应参与了缺血性脑损伤,炎性因子早期在脑损伤的初始部位表达,一方面这些炎性介质使白细胞膜分子蛋白与内皮细胞结构改变,促进白细胞黏附于内皮细胞，聚集,形成微血栓,阻塞血流,导致无复流；另一方面聚集的细胞释放蛋白水解酶、氧自由基等直接损伤内皮细胞，导致血脑屏障破坏,继发脑出血、脑水肿及神经元的损伤；同时,活化的白细胞在微血管内聚集,又释放大量细胞因子和炎性介质,吸附更多的中性粒细胞聚集、浸润,加重炎性反应,造成恶性循环[3]。

2 心搏骤停后脑复苏

2.1早期治疗与综合治疗 脑细胞内储存能量低，对缺血缺氧十分敏感，研究显示脑血流中断5 min后即可发生不可逆性损伤[3]，因此强调早期恢复自主循环、改善脑血流灌注、维持脑血流灌注压的重要性。

心搏骤停不仅导致全脑缺血缺氧，还可导致全身全血缺氧，引起微环境改变，其病理生理机制复杂，脑功能状态与其他器官的功能、内环境状态关系密切，积极改善复苏后综合征、维持内环境稳定、预防多器官功能障碍对脑功能的恢复亦有重要的意义。

2.2低温治疗 低温是目前国内外公认的最有效的神经保护方法[4-5]。亚低温脑保护的机制：①降低脑代谢率，体温每降1 ℃，可使代谢下降5%～6%，提高脑细胞对缺血耐受性，减轻脑水肿、降低颅内压；②减轻钙超载、减少兴奋性神经递质释放，缓解兴奋性神经毒性、减轻炎性反应；③控制血脑屏障的破坏程度；④改变基因表达和蛋白合成[6-7]。

低温在现代医学中的应用已有约200年的历史,早在20世纪40～60年代低温就已经被用于心搏骤停中[8],系统的研究始于20世纪80年代,已有大量的动物实验和临床试验资料显示了亚低温疗法应用于心搏骤停的疗效，尤其是2002年《新英格兰医学杂志》报道的两个较大的随机临床试验,说明了亚低温疗法对心搏骤停患者神经学预后的有益效果:一项研究显示神经学预后良好者低温组为49%(21/43),正常体温组为26%(9/34)；另一项研究显示,以体温32～34 ℃为目标,55%(75/136)的患者取得了良好的神经学预后,而正常体温组则为39%(54/137);亚低温治疗已经被美国心脏协会心肺复苏咨询委员会、欧洲复苏委员会、国际复苏联络委员会推荐使用，认为心搏骤停自主循环恢复后尽早开始实施亚低温治疗，亚低温的目标核心温度为32～34 ℃，达到目标温度后应持续12～24 h[9-10]。

2.3药物治疗

2.3.1脱水剂 脑组织缺血缺氧后的无氧代谢导致脑组织肿胀明显，因此减轻脑水肿对脑复苏至关重要。脱水剂是减轻脑水肿的常用药物，主要减少脑细胞内和血管外液体为主，维持血管内液体正常，即维持有效循环血容量，保证脑灌注压正常。常用的脱水剂有：①渗透性利尿剂，临床常用的有20%甘露醇；②襻利尿剂，这类药的利尿作用迅速，但要注意检测离子变化；③蛋白血浆制剂，常用的有白蛋白、血浆等[11]。

脑水肿一般在脑损伤后3～4 d达到高峰，脱水剂的应用应该持续至少5～7 d[11]。

2.3.2肾上腺皮质激素 有研究证实，肾上腺素皮质激素能够降低神经元细胞内液体含量，对神经组织水肿具有明显的预防作用[11]，但是对于激素的作用程度尚未明确，并且激素的并发症较多，因此对于激素在脑复苏中的应用尚有争议。

2.3.3其他药物 根据引起脑损伤的机制提出几种脑复苏药物：①稳定脑细胞膜，改善血脑屏障和脑血管的通透性，减轻脑水肿的药物，例如激素类药物；②兴奋性氨基酸阻断剂，例如氯胺酮；③降低脑代谢，改善神经后遗症，例如巴比妥类药物[11-12]。

2.4其他治疗

2.4.1分子水平 干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。研究显示，将外源性干细胞输注体内，促使其自我分化成为成熟神经细胞，对神经功能恢复具有不错的疗效[13]；心搏骤停后脑损伤主要是神经细胞的坏死，通过载体方式将抑制细胞凋亡的基因转入神经细胞内，可能会对神经细胞产生保护作用[13]。因此，从分子水平上提出的治疗措施，为脑复苏的治疗开阔了新的道路。

2.4.2维持良好的脑灌注 心搏骤停后全脑缺血缺氧，再灌注后的损伤加重了神经功能障碍，因此主张早期恢复自主循环[13]。缺血缺氧后，脑组织进行无氧代谢，内环境紊乱，恢复自主循环可以维持脑的正常代谢，减轻酸中毒，避免神经细胞的损伤，同时要维持一个较高水平的平均动脉压，保证脑的灌注压，但对于心搏骤停后保证足够脑灌注压的最佳血压水平尚无明确，研究显示平均动脉压超过65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)可提供足够的冠脉血供，同时给予降低大脑代谢需求的治疗措施(例如镇静、低温等)，否则该血压水平难以确保脑供血[14]。至少在骤停后的第一个24 h内维持平均动脉压80～100 mm Hg可能较为合适[15]。

2.4.3酒精治疗 酒精是一种在全世界被广泛消费的能够影响神经系统的传统饮品，适量酒精可减少心脑血管病发生，加速血液循环，调节、改善体内生化代谢。古代医学已证明，酒有通经活络的作用，能促进血液循环，对神经传导产生良好的刺激作用[16]。

酒精对脑的保护作用可能有以下机制：①γ-氨基丁酸是中枢神经系统一种重要的抑制性神经递质。酒精通过激活脑内γ-氨基丁酸受体[17],抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体，从而抑制脑内兴奋性毒性损害作用；②减少Ca2+通道的开放，避免由于大量Ca2+引起的脑小动脉痉挛，减少Ca2+相关蛋白酶的激活，减轻神经细胞的损害[18]；③提高高密度脂蛋白的水平，增加纤维蛋白溶解，降低血浆黏度，减少血小板聚集，改善血管内皮功能，减轻炎症以及促进抗氧化效果[18]。

心搏骤停后患者致残的主要原因是神经功能不全，心搏、呼吸骤停患者复苏成功的最终目的是脑复苏[19],并非只是心搏、呼吸的恢复。越来越多的学者意识到心搏骤停后脑复苏的重要性，进行了大量的研究，在诸多方法中,低温治疗为心搏骤停后脑保护提供了一项安全而有效的手段[20]。但低温治疗的基本机制、开始治疗时间、最佳低温水平、治疗持续时间、最佳降温方式等，均有待进一步深入探讨[21]。因心搏骤停后不仅仅是全脑缺血，亦存在全身缺血，脑损害的机制复杂，救治这些患者需要采取多项脑保护措施进行综合治疗[22]。

3 结 语

脑损伤是心肺复苏成功患者残疾的主要原因，在脑复苏中,心肺复苏是基础,及时有效的心肺复苏才能避免或尽量减少缺血缺氧对脑的损害。由于心搏骤停后脑损伤机制复杂，因此一旦有不同的程度的脑损害时,综合治疗是很重要的,其中关键是亚低温治疗,应用亚低温配合其他治疗措施可提高临床效果,从而提高脑复苏的成功率,提高心肺复苏成功后患者的生存质量。随着人们对脑损伤机制的进一步探究与了解，在脑复苏中研究中开发更多的特异性脑保护药物及治疗方法，在最佳脑保护作用时间进行特定治疗，可使脑功能达到更理想的恢复。

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