Gilbert综合征合并II型Crigler-Najjar综合征1例

赵川，陈虹，李莉

罕少见病例

Gilbert综合征合并II型Crigler-Najjar综合征1例

赵川，陈虹，李莉

Gilbert综合征；Crigler-Najjar综合征

患者，男，30岁。因皮肤、巩膜中度黄染、尿黄近30年就诊。该患者出生后即有皮肤、巩膜轻度黄染，后有尿黄，偶有乏力，且症状多于饥饿、疲劳、饮酒后加重，于充分休息后减轻，一般情况好，未影响学习和工作。否认家族性传染病史，家族中无类似患者。曾于外院就诊，检查肝功能TBIL最高286.3 μmol/L,IBIL最高252.8 μmol/L，DBIL最高33.5 μmol/L，余均正常，均未给予确诊，以“黄疸原因待查”给予保肝、退黄治疗(具体不详)，效果不佳。查体：全身皮肤、巩膜中度黄染，无肝掌、蜘蛛痣，无腹壁静脉曲张，无瘀斑、紫癜，浅表淋巴结未触及，心、肺、腹部无异常，双下肢无水肿。实验室检查：TBIL 258.5 μmol/L ,IBIL 226.1 μmol/L ,DBIL 32.4 μmol/L,其余肝功能指标均正常，血、尿常规正常。Rous实验(-)，网织红细胞百分数1.0%，铁蛋白123 ng/ml。行基因测序，Exon1检测位点：GGA-AGA,Gly71Arg,显示A/A纯和，提示Gilbert综合征；Exon5检测位点：TAG-GAC,Tyr486Asp,显示G/G纯和，提示II型Crigler-Najjar综合征。

讨论Gilbert综合征和Crigler-Najjar综合征均为常染色体隐性遗传病[1]，但II型Crigler-Najjar综合征也可以是常染色体显性遗传[2]。Gilbert综合征的分子基础是UGT1A1基因的启动子结构——TA盒中插入2分子的(TA)，发生UGT1A*28变异。此外，该基因启动子还可以发生(TA)5/6、5/7、7/8等变异的等位基因，以UGT1A*28变异为主要遗传因素[3]，但这不能完全解释Gilbert综合征的发病机制[4]。此例患者基因测序结果显示Exon1检测位点GGA-AGA,Gly71Arg发生A/A纯和而导致Gilbert 综合征。Crigler-Najjar综合征的分子基础是UGT1A1基因的5个外显子发生突变，突变后的纯合子表现为I型或II型Crigler-Najjar综合征。以上各种突变均使UGT1A1基因表达下降，BUGT活力明显下降，胆汁内胆红素双葡萄糖醛酸酯比例减小，单葡萄糖醛酸酯比例相应增加，血清中胆红素升高。I型UGT1A1完全缺乏，血清胆红素多在500～770 μmol/L，几乎均为非结合胆红素，出现持续严重黄疸，并引发核黄疸，出现中枢性耳聋、动眼神经瘫痪、共济失调等神经系统症状。其发病率不详，患儿多于生后数月至15个月内死亡。II型UGT1A1部分缺乏，血清胆红素多在170～340 μmol/L，不引发神经系统症状。

本例患者仅有皮肤、黏膜黄染，尿黄，轻度乏力，无其他阳性症状，症状较为典型。在排除溶血性疾病后，应考虑Gilbert综合征。但也有症状不典型者，由于黄疸反复出现，易误诊为肝胆疾病。该患者血清胆红素水平高于Gilbert综合征患者的一般水平，但无中枢性耳聋、动眼神经瘫痪、共济失调等神经系统症状，考虑合并有II型Crigler-Najjar。以下实验有助于诊断：(1)苯巴比妥试验，0.6 g口服，每天3次，3 d后血清胆红素浓度可明显下降(>50%)或接近正常。(2)饥饿试验，进低热量饮食(每天167 4 J)2 d，血清胆红素浓度可增高2～3倍。并且苯巴比妥可使II型 Crigler-Najjar患者血清胆红素下降至85 μmol/L以下，可与I型Crigler-Najjar相鉴别。确诊应进行基因检查。

Gilbert综合征对工作和生活一般无影响，寿命与正常人一样，应消除患者及其家属的顾虑。无需特殊治疗，预后良好。但本病会加重新生儿期黄疸的时间和程度，使合并慢性乙型肝炎、丙型肝炎的患者黄疸加深，同时由于结合作用的减弱会增加某些药物的毒性作用。II型Crigler-Najjar很少发生胆红素脑病，但如果没有及时发现此病或缺乏强化治疗，仍然存在致命风险，遭受感染、禁食、创伤后发生并发症的风险更高。为防止胆红素脑病发生，应该早期使用苯巴比妥治疗，持续口服苯巴比妥(5 mg·kg-1·d-1) 可防止并发症的发生，另有学者[5]提出奥利斯特对此病也有效。

1 姚光弼.临床肝脏病学[M].2版.上海:科学技术出版社,2011:502-505

2 Yamamoto KK，Seoda YY，Kamisako TT，et al． Analysis of bilirubin uridine 5 ＇-diphosphate ( UDP ) -glucuronosyltransferase gene mutations in seven patients with Crigler-Najjar syndrome type II[J]．J Hum Genet，1998，43: 111-114．

3 Bulmer AC,Verkade HJ，Wagner KH.Bilirubin and beyond:a review of lipid status in Gilbert’s syndrome and its relevance to cardiovascular disease protection[J]. Progress Lipid Res,2013,52(2):193-205.

4 武桂平，石银月.经基因型鉴定确诊为Gilbert综合征一例报道及文献复习[J],中华实验和临床感染病杂志，2012，10(6):464.

5 潘丽丽，石岩，阴怀清，等.Crigler-Najjar综合征Ⅱ型UGT1A1基因突变一例报道暨文献复习[J].中国新生儿科杂志，2013,28(3)：180.

100039 北京，武警总医院肝移植科

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.035

2014-03-08)