良性前列腺增生症的药物治疗进展

李贺洋(综述)，孟凡学(审校)

(1.滨州医学院，山东 烟台 264003； 2.烟台海港医院泌尿外科，山东 烟台 264000)

随着全球人口老龄化的加剧和人均寿命的增长，良性前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia，BPH)已成为中老年男性常见病和多发病。BPH一般发生于40岁以后，60岁时发生率高于50%，到85岁以后上升至90%[1]，主要表现为组织学上的前列腺间质及腺体成分的增生、解剖学上的前列腺增大、下尿路症状为主的临床症状及尿动力学上的膀胱出口梗阻，严重影响患者的生活质量。面前BPH诊治已趋于规范化及正规化，主要治疗手段包括观察等待、药物治疗、手术治疗以及微创治疗[2]。近年来药物治疗取得较大进展，越来越被人们所接收，成为临床一线治疗手段。现将国内外有关文献综述如下。

1 BPH的药物治疗现状及疗效评估

1.1单独用药 目前BPH治疗药物主要有：5-α还原酶抑制剂、α肾上腺素能受体(α-adrenrgic receptor，α-AR)阻滞剂及植物制剂，它们可单独用药，也可联合用药。在选择药物治疗时一定要明确其适应证，第五届BPH咨询委员会建议，在接受某种药物治疗之前必须对患者进行全面评估，告知该药的优劣，并定期随访以了解药物疗效及有无不良反应等[3]。

1.1.15-α还原酶抑制剂 此类药物的作用机制是通过抑制睾酮向双氢睾酮转变所必需的5-α还原酶，进而降低前列腺内双氢睾酮水平，缩小前列腺体积，缓解BPH静力因素而改善临床症状。代表药物有非那雄胺和度他雄胺。

非那雄胺是2型5-α还原酶抑制剂，是目前应用最为广泛的雄激素抑制剂。Gormley等[4]首次报道安慰剂与1 mg非那雄胺、5 mg非那雄胺治疗BPH的疗效，按治疗1年国际前列腺症状评分(international prostate symptom score，IPSS)改善程度分别是-2%、9%、21%；最大尿流率分别改变8%、23%、22%；前列腺体积改变分别是-3%、18%、19%；治疗相关的性欲下降、射精异常、勃起障碍的发生率在1 mg和5 mg非那雄胺治疗组分别是6.0%、4.4%、5.0%和4.7%、4.4%、3.4%。McConnell等[5]在为期4年的非那雄胺长期安全性和有效性试验证实5 mg非那雄胺治疗后IPSS减小2.0分，最大尿流率上升1.7 mL/s，前列腺体积减小32%，急性尿潴留发生率降低57%，BPH相关的手术风险率降低55%；特别在前列腺体积>55 cm3，急性尿潴留发生率和BPH相关手术风险可降低70%，更为重要的是非那雄胺不影响前列腺癌的检出率。Roehrborn等[6]在非那雄胺长期安全性和有效性试验基础上进行2年开放扩展研究，进一步评价非那雄胺的疗效，系统阐述了非那雄胺能明显改善BPH患者主客观症状，降低急性尿潴留发生率和BPH相关手术风险率。

度他雄胺是双重5-α还原酶抑制剂，能同时抑制1型和2型5-α还原酶，降低双氢睾酮效果更佳。Roehrborn等[7]证实，0.5 mg度他雄胺治疗1年后双氢睾酮水平降低90.2%，IPSS改善21.4%，最大尿流率上升2.2 mL/s，前列腺体积减小25.7%，前列腺特异抗原下降52.4%，急性尿潴留发生率减少57%，BPH相关手术风险降低48%；在不良反应方面，与非那雄胺组相似，包括性欲丧失和勃起功能障碍。Nickel等[8]对度他雄胺和非那雄胺进行了对比性研究，结果表明治疗1年后前列腺体积分别减小26.3%和26.7%，最大尿流率分别提高2.0 mL/s和1.7 mL/s，IPSS减小5.8分和5.5分，前列腺特异抗原下降49.5%和47.7%，表明度他雄胺在改善主观症状指标上优于非那雄胺。

1.1.2α-AR阻滞剂 此类药物的作用机制是通过阻滞分布在前列腺和膀胱颈部平滑肌表面的肾上腺素能受体，进而松弛平滑肌，缓解BPH动力学因素而改善临床症状。包括第一代非选择性α-AR阻滞剂酚苄明，第二代选择性α1-AR阻滞剂特拉唑嗪、多沙唑嗪、阿夫唑嗪及第三代高选择性α1-AR阻滞剂坦索罗辛。非选择性α-AR阻滞剂由于其不良反应较多，临床上已基本不用。目前应用最多的是选择性和高选择性α1-AR阻滞剂，代表药物有特拉唑嗪和坦索罗辛。

特拉唑嗪是选择性α1-AR阻滞剂，能迅速改善患者主观症状，是治疗BPH的理想药物。Lepor等[9]对285例BPH患者接受安慰剂和特拉唑嗪2 mg、5 mg、10 mg的疗效进行研究，结果表明全部IPSS改善>30%者在安慰剂组、2 mg、5 mg、10 mg特拉唑嗪治疗组的比例分别为40%、51%、57%、69%；全部最大尿流率改善>30%者在各组分别为26%、40%、35%、52%，这一比例在10 mg特拉唑嗪治疗组显著高于安慰剂组；在不良反应方面，四个治疗组不良反应都比较小，而且是可恢复的，包括无力、流感样症状、头晕、体位性低血压甚至昏倒等，但较安慰剂组没有统计学意义。在其中期研究结果证实，特拉唑嗪治疗3～42个月后最大尿流率提高2.3～4.0 mL/s，IPSS改善4.0～5.4分[10]。Roehrborn等[11]在美国15家大学医疗中心和141个社区开展的一项随机、双盲、安慰剂对照的研究中，2084例临床BPH患者接受2～10 mg特拉唑嗪治疗，IPSS改善38%，生活质量评分改善达33%，表明特拉唑嗪在社区同样安全有效。

坦索罗辛是α1A受体的特异性阻滞剂，对α受体亚型α1A、α1B、α1D受体的亲和力分别是38、1、7 mol，因此疗效更佳，不良反应更少，是目前治疗BPH最有潜力的药物。一项涉及13个随机对照实验、总计3418例患者的临床研究表明：坦索罗辛能使IPSS改善20%～48%，最大尿流率提高1.2～4.0 mL/s，并且0.4 mg与0.8 mg在效果上无显著差别[12]。

1.1.3植物制剂 此类药物为植物中固醇类活性成分及花粉提取物，作用机制尚不明确，种类较多。因疗效确切，无不良反应，在欧美等国家广泛用于治疗轻中度BPH患者。Dedhia等[13]对锯棕榈、非洲星草、黑麦花粉、非洲李树等进行系统疗效评价，认为植物类药物治疗BPH尚缺乏有效的证据，有待于长期观察及循证医学的研究。代表药物有太得恩和舍尼通。

舍尼通是瑞典纯种裸麦花粉提取物，主要活性成分脂溶性EA10(脂溶性植物生长素)具有抗炎抗雄激素作用，水溶性P5(阿魏γ-丁二胺)能特异性阻断双氢睾酮与前列腺雄激素受体结合，抑制前列腺细胞生长和松弛尿道平滑肌。朱威等[14]研究发现，舍尼通能使BPH患者主观症状改善69%～76%，客观指标改善75%～85%。太得恩是非洲臀果木提取物，通过抑制碱性成纤维细胞生长因子所介导的成纤维细胞和基质细胞增生，改善BPH患者膀胱出口梗阻引起的膀胱功能障碍。一项前瞻性研究发现，太得恩能使最大尿流率增加23%，夜尿症减少19%，残余尿减少24%，对BPH患者主客观症状都有改善[15]。

1.2联合用药 目前，BPH的发病机制尚不明确，任何一种药物都不能根治。基于α-AR阻滞剂可以迅速缓解下尿路症状，5-α还原酶抑制剂可以有效缩小前列腺体积，两者联合应用理论上优于单一用药，因此联合用药疗效的研究越来越被人们关注。退伍军人协作组研究是第一个多中心研究联合用药的临床试验。1229例美国退伍军人BPH患者分别接受安慰剂、非那雄胺、特拉唑嗪及联合用药治疗1年，联合治疗组在IPSS、前列腺体积和最大尿流率(-6.2分、+7.2 mL、+3.2 mL/s)较特拉唑嗪组(-6.5分、+0.5 mL、+2.7 mL/s)除前列腺体积外都无统计学意义；但较非那雄胺组(-3.2分、+6.1 mL、+1.6 mL/s)，除前列腺体积外差异都有统计学意义[16]。在另一项名为欧洲前瞻性多沙唑嗪及联合治疗中，1059例BPH患者接受为期1年的治疗后，联合组IPSS和最大尿流率(-8.5分、3.8 ml/s)较多沙唑嗪组(-8.3分、3.6 mL/s)差异无统计学意义，较非那雄胺组(-6.6、1.8)差异有统计学意义[17]。这两项早期联合用药疗效研究都表明，联合治疗并不比单用α-AR阻滞剂疗效好。

一项由美国国立卫生研究院资助、涉及美国18个医学中心3047例患者的前列腺症状药物治疗的研究，治疗4.5年，结果：安慰剂组、多沙唑嗪组、非那雄胺组和联合治疗组IPSS分别下降4.0分、6.0分、5.0分、7.0分，最大尿流率分别增加1.4、2.5、2.2、3.7 mL/s；急性尿潴留发生率在非那雄胺组和联合治疗组分别是64%，67%，BPH相关的手术风险率分别是69%，79%；多沙唑嗪组、非那雄胺组和联合治疗组发生BPH进展的风险较安慰剂组减少39%，34%，67%；在不良反应方面与单一治疗组相似，主要为5-α还原酶抑制剂相关的性功能障碍和α受体阻滞剂相关的心血管反应[18]。此项研究明确证实了多沙唑嗪和非那雄胺的联合治疗较单一治疗能更有效地改善症状，延缓疾病进展。目前认为此项研究为期最长、规模最大、病例数最多，其研究结果更为可靠，因此美国美国泌尿外科学会年会会议认为联合用药可增加前列腺细胞的凋亡，主张联合用药，特别适用于BPH症状重、前列腺体积>40 mL的患者[19]。

2 BPH的药物治疗前景和展望

药物治疗为BPH提供了更多的治疗手段，越来越显示出巨大潜力，但由于药物本身的不良反应及药物疗效有限，对于重度患者仍不能代替手术治疗，这要求研发更好的新型药物。随着对α-AR亚型深入了解，发现高选择性α1-AR阻滞剂西洛罗辛对尿道的选择性是哌唑嗪和坦索罗辛12和7.5倍，最大限度地避免了不良反应的发生[20]。阿夫唑嗪缓释剂型是通过对原有药物剂型改进，不仅增加了药物疗效，最重要的是它能最大程度减小不良反应的发生。目前，国外已有抗前列腺增生复方制剂如Duodart用于治疗中重度BPH。一项涉及4844例受试者的CombAT试验表明，Duodart能使BPH相关并发症降低66%，比单用度他雄胺降低20%[21]。此外，不少学者致力于研究改变BPH动力性和静力性梗阻的新策略，如内皮素受体、氧化亚氮介质以及针对临床前列腺增生未认知因素的研究[22]。这将为未来药物研发提供更好的发展方向和理论依据。

3 结 语

药物治疗BPH的安全性及有效性已得到证实，成为轻中度BPH患者的首选治疗方法，对于中重度患者，也能取得较好疗效，为BPH患者提供了更多治疗选择方式；但对于重度增生、下尿路症状明显、有明显手术适应证的患者，应及早手术。总的来说，药物治疗是安全有效的，相信随着人们对BPH的深入认识及对治疗观念的转变和制药工程技术的发展，药物治疗越来越扮演着重要的角色，药物治疗有可能替代外科干涉治疗轻中度症状患者。

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