乳腺癌新辅助化疗的研究进展

刘海鸥(综述)，张喜平(审校)

(内蒙古医科大学附属医院乳腺外科，呼和浩特 010050)

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一,近年来发病率呈逐年上升的趋势,在我国乳腺癌仍是女性发病率最高的恶性肿瘤[1]。新辅助化疗是指在手术治疗或放疗前进行的全身性、系统性的细胞毒性药物治疗。新辅助化疗现在作为局部晚期乳腺癌的首选治疗，已应用于证实有淋巴结转移的乳腺癌，以及不能行保乳手术却有保乳意愿的乳腺癌患者[2]。现就乳腺癌新辅助化疗的研究进展进行综述。

1 新辅助化疗的理论依据

Gunduz等[3]在动物模型研究中发现，切除小鼠的肿瘤原发灶后，其远处转移病灶的肿瘤细胞增殖指数增高。Fisher 等[4]也发现切除原发灶后，外周血循环中生长因子的水平增高，从而加速微小转移灶的扩散。Goldie等[5]假说认为肿瘤细胞的耐药性源于其基因的自发突变，耐药细胞与肿瘤细胞总体数量呈正比增加。由此假说推断，尽早应用化疗药物治疗，可以防止微小转移灶出现增长加速的现象，同时有利于减少肿瘤细胞产生耐药的概率[6-7]。以上研究成果为乳腺癌新辅助化疗提供了理论依据。

2 新辅助化疗的适用范围

2.1临床Ⅱ、Ⅲ期的患者 2011年美国国立癌症网络乳腺癌临床实践指南(中国版)中提出,对于临床ⅡA、ⅡB和ⅢA(仅T3N1M0)期的患者,如果排除了肿瘤大小,其他条件符合保乳手术的其他标准,且患者有保乳意愿,应给予新辅助化疗[8]。

2.2局部晚期浸润性乳腺癌(非炎性乳癌) 局部晚期乳腺癌指原发灶直径≥5 cm或有皮肤和胸壁粘连固定(即“酒窝征”或“卫星结节”)和(或)区域转移的腋淋巴结互相融合或同侧锁骨上淋巴结转移。临床分期上局部晚期乳腺癌主要是指Ⅲa期(T0-2N2或T3N1-2)的乳腺癌和Ⅲb期T4NX或TXN3的乳腺癌[8]。

2.3炎性乳腺癌 对于临床病理诊断的炎性乳癌，分期T4dN0-3M0的患者术前化疗首选蒽环类联合紫杉类化疗方案，对于原癌基因人类表皮生长因子受体2(human epidermalgrowth factor receptor 2，HER-2)阳性采用含有曲妥珠单抗的方案治疗。任洪波等[9]对接受术前化疗结合放疗治疗的21例炎性乳腺癌患者的随访观察发现，近期疗效总有效率为85.7%(18/21)，远期疗效中3年生存率为50%，5年生存率为27.7%。陈前军等[10]关于新辅助化疗对炎性乳腺癌总生存率及无瘤生存率影响的研究发现，7例接受新辅助化疗的炎性乳腺癌随访1年、3年的生存率为100%，50%(2/4)，显著高于接受常规治疗组。

3 新辅助化疗的临床意义

3.1降低临床分期、提高保乳率 新辅助化疗可以缩小原发肿瘤，降低肿瘤的TNM分期，增加保乳手术的机会[11]。Lee 等[12]对175例接受新辅助化疗的乳腺癌患者随访观察发现11%(19/175)达到病理完全缓解。据NSABP B-18试验报道[13]，新辅助化疗可使肿瘤原发病灶缩小，临床缓解率达77%，保乳率达68%，而术后化疗保乳率为60%。胡静等[14]应用磁共振成像评价20例乳腺癌患者接受新辅助化疗前后病灶的变化研究，发现新辅助化疗前后病灶直径平均分别为3.8(1.6～7.8) cm与1.7(0～5.5) cm，差异有统计学意义(P<0.01)。

以上临床研究表明,局部晚期乳腺癌经新辅助化疗后,可缩小肿瘤原发灶,从而降低临床分期,使肿瘤易于切除，提高保乳率。新辅助化疗不仅可提高肿瘤局部的治疗效果，亦可使已存在的微小转移灶得以控制。

3.2选择敏感化疗方案 新辅助化疗可以对化疗前后肿瘤大小、组织病理学及生物学指标的变化进行直观观察，了解化疗方案的效果。新辅助化疗是最可靠的体内药敏试验,可以指导临床发现不敏感的化疗药物，及时调整化疗药物，同时指导术后化疗药物的选择[7]。

3.3杀灭或减少微转移灶、提高病理缓解率 根据Goldie等[5]假说的理论，新辅助化疗可以控制全身微转移灶，提高病理缓解率。NSABP B27试验[15]采用表柔吡星联合环磷酰胺序贯多西他赛新辅助化疗方案进一步提高了肿瘤临床完全缓解率和病理完全缓解率(pathologic complete response，PCR)。

3.4防止远处转移 新辅助化疗是一种全身性、系统性的治疗,由于术前肿瘤血管未遭到破坏,可以使药物到达肿瘤内部,从而提高化疗的效果；新辅助化疗可抑制手术造成的肿瘤细胞的转移及术后微转移灶的快速生长,从而减少肿瘤播散，消灭微转移灶。

4 新辅助化疗的疗效预测因子

4.1HER-2基因与化疗效果 HER-2基因又称neo基因或c-erbB-2基因,是表皮生长因子受体家族成员，位于17q21,编码相对分子质量为185×103的跨膜糖蛋白(跨膜酪氨酸激酶受体)。研究表明,30%以上的人类肿瘤中存在HER-2基因的扩增/过度表达，其与乳腺癌的关系非常密切，其中有20%～30%的原发性浸润性乳腺癌有HER-2基因的扩增/过度表达，其过度表达常提示乳腺癌易复发，生存期短。HER-2是肿瘤复发和总生存率长短的独立预后因素。

Ander等[16]研究表明，PCR者5年无复发的生存率均优于非PCR者，结果显示，HER-2阳性患者在接受新辅助化疗后比HER-2阴性患者易获得PCR。这与Lee等[12]的报道一致。Chumsri等[17]报道也表明，HER-2阳性患者在接受新辅助化疗方案，即表柔吡星联合环磷酰胺序贯多西他赛的方案后获得较高的PCR。

4.2雌激素受体与化疗效果 雌激素受体(estrogen receptor，ER)/孕激素受体(progesterone receptor，PR)存在于正常乳腺上皮细胞，当细胞发生癌变时，ER和PR出现部分或者全部缺失。ER/PR可以作为化疗疗效的预测指标，光其对内分泌的治疗有更好的预测作用。Berry等[18]研究表明，ER阴性的乳腺癌患者接受紫杉醇和蒽环类化疗药物治疗后，其疗效在统计学上差异有统计学意义。

4.3Ki-67表达与化疗效果 Ki-67是细胞周期蛋白，几乎不在正常组织中表达，与乳腺癌尤其是淋巴结转移阴性患者的预后相关，其表达增加与肿瘤的恶性程度有关。Sullivan等[19]报道，在接受新辅助化疗后Ki-67低表达患者生存率提高。Nishimura等[20]报道148例接受蒽环类联合紫杉醇类新辅助化疗后，获得PCR与未获得PCR的患者中位Ki-67值分别为63.3%和45.0%，差异有统计学意义(P<0.05)，结果提示,化疗前Ki-67高易获得PCR,对新辅助化疗敏感，在5年的随访期内，化疗后Ki-67指数越低,预后越好。

4.4Bcl-2表达与化疗效果 Bcl-2是一种抑制凋亡基因，主要表达于乳腺癌组织的上皮细胞，但并不促进其增殖，其表达状况与癌细胞分化情况相关[21]。但也有报道称其与新辅助化疗的预测无相关性。目前Bcl-2的预测作用尚有争论。

4.5拓扑异构酶Ⅱα表达与化疗效果 拓扑异构酶Ⅱα(topoisomeraseⅡα，TopoⅡα)基因位于染色体17q21，是多种抗肿瘤药物的作用靶点[22-23]。在DNA复制、转录和染色体分离中起重要作用。TopoⅡ的耐药机制主要表现在Topo活性降低、磷酸化水平增加、基因点突变或缺失三方面，从而使抗癌药物的靶点减少或丧失，产生耐药[24]。因此，其有可能成为新辅助化疗的预后指标。王承正等[25]研究表明,TopoⅡα的表达与化疗疗效密切相关,TopoⅡα过表达者对蒽环类化疗方案敏感。Wang等[26]也有类似报道。Zhu等[27]回顾性分析了76例接受环磷酰胺+表柔吡星+氟尿嘧啶或环磷酰胺+氟尿嘧啶+甲氨蝶呤方案行新辅助化疗患者的临床资料，结果显示：TopoⅡα过表达者总有效率为87.5%,认为TopoⅡα可作为环磷酰胺+表柔吡星+氟尿嘧啶或环磷酰胺+氟尿嘧啶+甲氨蝶呤方案疗效的预测指标。

4.6P糖蛋白表达与化疗效果 P糖蛋白是由多药耐药基因1编码的ATP依赖性膜转运蛋白。目前认为P糖蛋白为一种药物排出泵，将进入细胞内的化疗药物泵出细胞,导致细胞内药物浓度降低，从而减弱药物的细胞毒作用产生耐药[24]。研究发现，细胞膜上P糖蛋白水平与抗药性及细胞内药物积聚减少程度呈正相关[28]。蔡凤林等[29]应用紫杉醇联合蒽环类方案治疗57例浸润性乳腺癌患者,结果显示P糖蛋白阳性与阴性的有效率分别为47.4%与86.2%,差异有统计学意义(P<0.05)。孙勇等[30]关于乳腺癌耐药蛋白的表达与化疗敏感性的相关研究表明,化疗反应与P糖蛋白的阳性表达呈负相关,提示P糖蛋白阳性表达可能是乳腺癌患者化疗失败的主要原因。黄建军等[31]研究新辅助化疗对乳腺癌c-erbB-2、P糖蛋白、谷胱甘肽-S-转移酶-π(glutathione S-transferase，GST-π)表达的影响，结果表明P糖蛋白表达阴性组化疗有效率高，且新辅助化疗前后其表达状态的改变有显著差异。

4.7GST-π表达与化疗效果 GST-π被认为是肿瘤的标志酶。GST-π能够催化机体内亲电性化合物与谷胱甘肽结合，使有毒化合物增加水溶性，减小毒性，最终排除体外[24]。肿瘤细胞可以通过调节谷胱甘肽水平，增加GST-π活性等加速药物的代谢而产生耐药性。因此，其有可能成为新辅助化疗的预后指标，为乳腺癌患者个性化治疗提供依据。杨海松等[32]研究结果表明，GST-π阳性表达组与阴性表达组的临床有效率分别为77.08%和 80.76%,差异无统计学意义，提示GST-π表达可能不参与新辅助化疗的获得性耐药。目前新辅助化疗对GST-π表达影响的报道结果仍有争议。黄建军等[31]研究结果表明，GST-π的表达高低对化疗反应无明显影响。

4.8细胞凋亡与化疗效果 细胞凋亡是肿瘤发生、发展的一个重要机制。抗肿瘤药物既可以诱导肿瘤细胞凋亡，又可以诱导正常细胞的凋亡尤其是增生活跃的细胞。詹友庆等[33]研究显示，乳腺癌组织在化疗前后凋亡指数与增殖细胞核抗原表达阳性率之间均呈负相关,表明在乳腺癌发展过程中，肿瘤细胞的凋亡与增殖相互影响。林奇等[34]研究表明，新辅助化疗前后肿瘤细胞凋亡指数有显著差异，提示新辅助化疗可以诱导细胞凋亡。邵志敏等[35]研究显示，新辅助化疗后肿瘤细胞的凋亡指数升高，这与肿瘤临床缓解相关。

5 问题与展望

目前,新辅助化疗已成为乳腺癌治疗中十分重要的一部分,虽然新辅助化疗有很多优势,但仍存在一些问题和不足：①对于新辅助化疗不敏感的患者，新辅助化疗是否会延误治疗。②新辅助化疗后对肿瘤的大小发生变化，手术范围的确定有待统一。对于新辅助化疗后行保乳手术，是否会造成肿瘤残余。③新辅助化疗后获得PCR的患者，在化疗结束后是否要行内分泌治疗。④部分患者细针穿刺病理活组织无法区分是否有导管浸润，新辅助化疗可能使非导管浸润的乳腺癌患者接受过度的治疗。⑤新辅助化疗可使患者免疫力下降，是否会使手术风险增加。这些问题仍需研究者在今后的临床实践中解决。

未来对新辅助化疗的研究依然集中在以下两方面:①肿瘤生物学因子对新辅助化疗疗效的预测价值，对选择高效的化疗药物、预后治疗效果具有重要意义。②筛选高效、低毒的化疗药物组合，确立相对的周期治疗强度，以提高新辅助化疗的疗效。

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