克罗恩病合并肛瘘诊断与治疗的研究进展

周阿成(综述)，李春伟，王敏英(审校)

(无锡市中医医院肛肠科，江苏 无锡 214001)

克罗恩病(Crohn disease，CD)是一种原因不明的肠道慢性非特异性、溃疡坏死性炎症，常常伴有肉芽组织增生。1932年，由Crohn首先报道，大约有35%的CD患者并发肛瘘[1]，在确诊的前10年内有21%会发展成肛瘘，仅5%的患者首先表现为肛瘘而无肠道炎症[2]。CD肛瘘有多种不同的表现，瘘管的形成意味着病程更具有侵袭性。CD肛瘘的治疗是一个复杂的临床问题，以保守治疗为主，单纯的外科干预术后复发率达34%[3]。

1 瘘管的诊断

CD肛瘘的诊断应包括肛瘘的类型、位置及与括约肌之间的关系。目前认为，评估CD肛瘘最好的检查方法为磁共振成像和腔内超声。磁共振成像能从矢状面、冠状面和横截面获得多个方位的图片，能够分辨肛管直肠周围的肌肉与瘘管的走行，被认为是复杂性肛瘘术前诊断的金标准[4]。杨柏霖等[5]研究发现，磁共振成像对复杂性肛瘘内口的检出率达84%，原发主管及支管的检出率分别为100%和94.7%。高分辨率的三维腔内超声能够区分其他类型的肛瘘，与CT和MRI比较能更加准确地辨别瘘管与括约肌之间的关系。Siddiqui等[6]对磁共振成像和腔内超声进行了敏感性和特异性的Meat分析，结果发现磁共振成像对肛瘘的灵敏度和特异度分别为87%(95%CI0.63～0.96)和69%(95%CI0.51～0.82)；腔内超声对肛瘘的灵敏度和特异度分别为87%(95%CI0.70～0.95)和43%(95%CI0.21～0.69)。通过磁共振成像基础得分来评价CD肛瘘的严重程度的研究中发现，虽然经过英夫利昔治疗敏感组的肛周活动指数和C反应蛋白显著下降，但是磁共振成像值无明显改变，磁共振成像结果显示敏感组仍然有炎性反应，有57%的复发率[7]。磁共振成像可以对英夫利昔治疗CD肛瘘的疗效进行评价，但长期随访后发现，仅50%的患者MRI显示与临床表现和内镜一致[8]。

2 CD肛瘘的治疗

2.1抗生素 抗生素多用于CD肛瘘的炎症活动期，主要包括甲硝唑和环丙沙星。多项非随机的临床试验证实，甲硝唑治疗CD肛瘘有效，临床应用剂量通常为750～1000 mg/d，6～8周后起效[2]。Bernstein等[9]报道了连续21例患者，每日接受20 mg/kg甲硝唑治疗，83%的患者肛瘘闭合。West等[10]通过双盲安慰剂对照试验证实，环丙沙星联合英夫利昔治疗CD肛瘘的疗效显著优于单用英夫利昔。抗生素治疗CD肛瘘缺乏随机对照的临床试验，而且停药后肛瘘可能会复发，治疗时多与其他药物联合应用。

2.2氨基水杨酸类 氨基水杨酸类主要是柳氮磺胺吡啶，作为治疗CD的经典用药，其经肠道细菌分解主要产生5-氨基水杨酸和磺胺吡啶，其中起主要药物作用的是5-氨基水杨酸，其具有抑制花生四烯酸代谢产物环加氧酶和酯氧化酶的活性，抑制各种炎性细胞的活化，保护肠道黏膜，主要用于中或重型经糖皮质激素治疗有所缓解者。5-氨基水杨酸通过局部灌肠和制成栓剂对肛周CD有明显的改善[11]。

2.3免疫调节剂 临床主要包括硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤及环孢素，主要是通过抑制T、B细胞的功能，从而减少细胞因子(IL-1、IL-2、IL-6)及肿瘤坏死因子和干扰素等的生成。6-巯基嘌呤或其药物前体硫唑嘌呤结合甲硝唑是治疗CD肛瘘的一线药物[3]。Dejaco等[12]进行的一项抗生素联合免疫抑制剂的研究发现，甲硝唑和环丙沙星应用8周后可使瘘管的流液量减少50%，有25%的患者瘘管关闭，加用硫唑嘌呤治疗在20周内效果更佳(48%)。临床试验证实，静脉应用大剂量的环孢素能够有效治疗CD肛瘘，主要用于对柳氮磺胺吡啶、糖皮质激素治疗无效的患者，口服维持剂量时症状通常会复发[13]。其中，硫嘌呤类在孕期也可以继续使用，不会增加流产、胎儿先天性畸形或感染的风险[14]。

2.4生物制剂 目前临床上应用最多的是英夫利昔，它为人-鼠嵌合性抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体，在CD诱导缓解和维持治疗方面具有一定的疗效。

CD诱导缓解主要用于对传统药物治疗无效的活动性CD患者，治疗方案有两种：第一种采用0-2-6周治疗方案，剂量为5 mg/kg；第二种是每8周1个疗程，连续应用2～3个疗程，剂量为5 mg/kg。研究认为，前者的疗效较优，主要是输液反应、迟发型过敏及抗体的形成发生率低，因此临床大多采用第一种诱导缓解治疗方案[15]。维持治疗主要适用于肠道CD和瘘管型CD患者采用英夫利昔联合足量免疫抑制剂成功诱导缓解后病情再次恶化或存在此风险者；不能减少糖皮质激素用量或停用糖皮质激素者。治疗方案为每8周给药1次，剂量为5 mg/kg；若无效可临时增加至10 mg/kg,使正常剂量5 mg/kg重新对患者有效[16]。2007年，Hanauer等[17]进行了一项随机、多中心、开放的英夫利昔对中、重度CD患者的维持缓解用药间隔研究，结果显示间隔8周比间隔12周用药的疗效更好。Sands等[18]对306例CD肛瘘患者进行一项随机、双盲、对照研究显示，患者分别于第0、2、6周进行一次英夫利昔5 mg/kg治疗，在第10、14周仍有效者以每8周间隔行安慰剂或英夫利昔5 mg/kg治疗，结果显示英夫利昔组维持缓解时间(平均大于40周)显著长于安慰剂组(平均14周)；在54周时，无引流性瘘管患者的比例也高于安慰剂组，分别为36%和19%。

一项用英夫利昔(19例)和阿达木单抗(10例)治疗CD肛瘘的研究结果显示，78.94%的患者经过英夫利昔治疗后有>50%的瘘管闭合，而阿达木治疗中仅有50%的患者达到这一效果；英夫利昔治疗52周后仍有46.15%的患者能够缓解。Karmiris等[8]运用磁共振成像评价英夫利昔治疗CD肛瘘的疗效，对比治疗前后磁共振成像检查的结果发现，短期治疗(29例)后瘘管的数目和炎症活动分别减少13.8%和55.2%，中期治疗(25例)后分别减少56%和52%，长期治疗(13例)后分别减少15.4%和31%；CD肛瘘磁共振成像结果好转中有54.7%的患者临床症状得到改善，短期和中期治疗后的磁共振成像结果显示活动指数明显降低。

2.5外科治疗 CD肛瘘中有25%～30%的患者需要外科手术干预，术前应对肛周病变的严重程度、肛门括约肌功能、控便情况、伴随的直肠炎症、瘘管的数目及复杂情况、营养状况及症状对生活质量影响的程度进行充分评估[19]。

Alessandroni等[20]进行了一项CD肛瘘手术治疗联合英夫利昔局部治疗的前瞻性研究，术后每4～6周瘘管周围注射英夫利昔(20～25 mg溶于15～20 mL 5%的葡萄糖中)，共有8例患者通过治疗直到所有肛瘘闭合并且挂线移除(平均5次)，其中1例在治疗后12个月瘘管复发，3例在治疗后19～43个月(平均35个月)复发，认为瘘管切除联合肛瘘局部注射英夫利昔是安全的并能有助于瘘管的愈合，但是并不能达到瘘管的永久愈合。一项前瞻性研究将35例CD肛瘘患者分为三组：11例接受英夫利昔治疗(5 mg/kg，第0-2-6周静脉注射)，10例手术治疗，14例手术联合英夫利昔治疗，结果发现手术联合英夫利昔治疗组较手术组的瘘管愈合时间显著缩短，同时也较英夫利昔组愈合时间短，接受手术联合英夫利昔治疗组较其他两组瘘管复发时间明显延长[21]。纤维蛋白胶可通过激活凝血酶形成纤维蛋白凝块，从而机械的封闭瘘管达到治疗的目的，纤维蛋白胶治疗能够缓解CD肛瘘的症状，其中对单一瘘管的疗效更为显著[22]。Ky等[23]运用肛瘘栓治疗肛瘘，随访8周时成功率为84%，但随访至6.5个月时成功率下降至54.6%，其中单纯性肛瘘较复杂性肛瘘有效(70.8% vs 35%),非CD肛瘘疗效优于CD肛瘘(66.7% vs 26.6%)[24]。同样，另一项研究发现肛瘘栓治疗肛瘘伴有CD和不伴有CD的瘘管闭合率分别为55%和54%，说明肛瘘栓不能提高CD肛瘘的愈合[25]。

2.6直肠阴道瘘 直肠阴道瘘是CD肛周病变中最难治的疾病。CD女性患者中5%～10%可发生直肠阴道瘘[24]。在ACCENTⅡ研究中，接受英夫利昔治疗14周后仅有44.8%的患者直肠阴道瘘闭合或有闭合倾向[26]。英夫利昔联合外科手术治疗CD并发直肠阴道瘘的回顾性研究中，51例(平均39岁)患者共行65次手术，包括挂线引流(35例)、推移皮瓣(8例)、纤维蛋白胶注射(8例)、会阴修复(6例)、胶原栓填塞(4例)、球海绵体肌皮瓣(4例)，所有患者在手术前接受英夫利昔治疗，10例患者接受了术前改道；在接下来的38.6个月中，27例(53%)愈合，24例(47%)复发；术前改道的患者中有60%愈合，而未改道的有51%愈合；14例(27%)最终行直肠切除术[27]。

3 结 语

肛瘘是CD最常见的并发症，有部分CD患者确诊前首先表现为肛瘘。CD肛瘘的治疗方式有多种，包括药物治疗和手术治疗，两者联合能增加肛瘘的治愈率，尤其是生物制剂的应用，很大程度上改善了CD肛瘘患者的生活质量。CD肛瘘患者术前应通过磁共振成像和腔内超声充分评估瘘管与括约肌间的关系以及肠道炎症程度。复杂型瘘管需外科干预放置引流线，并合用抗生素、免疫抑制剂、生物制剂治疗，治疗的最终目标是改善症状。

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