乳腺癌新辅助化疗疗效评价方法的研究近况

刘丽丽,唐 毅(综述),唐耘天(审校)

(1.广西医科大学,南宁 530021； 2.广西壮族自治区人民医院肝胆外科,南宁 530021)

新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)作为局部晚期乳腺癌患者重要的综合治疗方法之一已被广泛接受。高等级循证医学证据表明，NAC与常规的辅助化疗有相同的疗效，而获得病理完全缓解的病例具有显著的生存优势[1]。在临床应用层面，NAC可以通过体内药物敏感性试验，避免无效方案的长时间治疗，同时疗效的评价结果可用于指导后继治疗，还可通过测量肿瘤直径的变化对治疗方案做出修改。

1 NAC疗效评价的作用

张洪涛等[2]认为乳腺癌NAC的理论基础在于：①使乳腺癌肿块不同程度的缩小，降低临床分期等级；②尽量消除全身微转移，避免原发病灶治疗后转移灶的迅速增长和扩散；③对原发肿瘤化疗反应做出疗效评价，通过观察NAC前后肿瘤的变化，包括肿瘤体积和病理学类型的改变等；④降低腋窝淋巴结转移的阳性率。因此，良好的NAC疗效评价方法可以及时调整化疗方案，避免长时间接受不敏感的化疗方案或高度敏感而治疗时间不足；对局部晚期乳腺癌及早期乳腺癌手术切除及保乳时机的选择有指导意义，同时可以在术前及时对肿瘤进行评估，准确切除肿瘤范围，指导术后化疗。

2 NAC的疗效评价方法

目前，用于NAC的疗效评价的方法包括病理评价和临床评价两个方面。临床评价是依据患者临床体征和影像学检查的改变进行评价，其优点是无创，可尽早评价治疗效果，以进行必要的治疗方案调整和预测患者的病理评价。病理评价是疗效评价的金标准，通过观察化疗后肿瘤细胞数量变化、肿瘤细胞变性坏死程度来判定化疗疗效，能客观反映治疗后肿瘤组织的改变情况，进而提供可靠的外科治疗手段。虽然病理评价是公认的金标准，但需在手术切除后才可获得，不能早期评价化疗疗效，因此临床实践中迫切需要一种能无创、准确评价化疗后肿瘤状况的方法。

2.1传统的评价方法 临床触诊是临床医师根据个人经验对NAC前后肿块的大小、质地、边界、活动度及粘连情况发生的变化做出的综合评价。这种评价方法受限于医师的临床经验，容易出现误诊。乳腺钼靶X线检查通过观察相应的肿块影大小、肿块周围清晰度、肿块边缘毛刺和微钙化灶等征象的变化来评价化疗疗效。超声采用多切面检查，可以较准确地了解病灶全貌，了解肿块的位置及内部回声情况。Keune等[3]对192例接受NAC的乳腺癌患者进行了乳腺钼靶和超声评价，表明乳腺超声测量残余肿瘤的准确性高于乳腺钼靶，两者对病理完全缓解率的预测无明显不同，但他们表示两者的联合应用对病理完全缓解率的预测达80%。Shin等[4]通过临床触诊、钼靶、超声、磁共振等方法评估残余肿瘤大小及病理完全缓解率，发现其准确性依次升高。传统临床应用的三种方法均不能独立作为疗效评价的依据，均具有其利弊。目前各大医院比较普及的为临床触诊、乳腺钼靶及超声的联合运用，其具有方便、无创、价廉等优势，但其固有的缺点有待进一步的研究去改善。

2.2超声进展 超声造影通过在血液中注入造影剂，利用造影剂微气泡的气-液界面可增强血流多普勒信号，从而增加超声图像中组织血流的对比度，有助于充分显示肿瘤血管。多项研究显示超声造影较普通超声评估肿瘤大小的图像更加准确，并对肿瘤中心的液化坏死也能较好的显示，他们认为超声造影作为接受NAC的乳腺癌患者疗效的评价是可行的[5-6]。总之，超声造影技术具有安全、无创、直观地反映肿瘤内新生血管网的优势，间接体现了NAC的疗效，具有很高的指导临床治疗的应用价值。近来超声弹性成像的应用也有所发展，Falou等[7]通过超声弹性成像进行NAC疗效评价，表明其对早期疗效评价有潜在的应用价值，但仍需大样本的病例去证实。

2.3磁共振成像 磁共振成像对软组织分辨率及空间分辨率较好，且无辐射，对发现乳腺病变敏感性高，对多中心病灶检出率较高。磁共振功能成像包括磁共振弥散加权成像(diffusion-weighted magnetic resonance imaging，DW-MRI)、氢质子磁共振波谱及定量动态增强磁共振。Wang等[8]研究证实，DW-MRI能以表观弥散系数来监测接受NAC患者的病理反应及残余肿瘤情况。Wu等[9]对“DW-MRI,对比增强磁共振在NAC疗效评价中的应用”进行了一项系统评价他们得出在预测接受NAC乳腺癌患者病理缓解率方面DW-MRI有较高的敏感性，对比增强磁共振有较高的特异性，而两者的联合应用能提高NAC疗效评价的准确性。但近期有学者在PubMed、Cochrane library、Medline、Embase等数据库中挑选了15项关于磁共振在评价NAC疗效早期反应的研究，其中包括31个不同的参数评价标准，他们认为在区分化疗有无反应及监测NAC的早期反应中，磁共振的准确性较差，因为每项研究的标准参数不一致，且有些参数是无效的[10]。

随着对磁共振的不断探索，近期Lobbes等[11]在多个数据库中挑选了关于磁共振在接受NAC的乳腺癌患者中疗效评价的应用做了一项系统性评价，表明乳腺磁共振在评估残余肿瘤上是比较准确的，且远胜过其他评价方式，对评估残余肿瘤的大小及病理缓解率也较好，但同时发现其存在高估或低估肿瘤大小的情况。因此，Lobbes等[11]表明磁共振诊断的准确性与乳腺癌的亚型有关。Kuzucan等[12]认为，在预测54例编码人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)阴性并接受NAC治疗的乳腺癌患者疗效研究显示，磁共振诊断的准确率、敏感性、特异性与乳腺癌的生物学标志物有关，表明磁共振在评价高增殖的乳腺癌中的准确率比较高。众多学者发现磁共振在评估三阴性乳腺癌患者的疗效评价是比较准确的[13-14]。Moon等[15]对463例NAC患者进行研究，表明磁共振在三阴性乳腺癌患者中评估残余肿瘤大小最准确，在雌激素受体阳性的患者较低，在评估HER-2阳性的患者中接受靶向治疗的准确性也较低。故在行磁共振评价之前明确生物标志物的表达，能提高评价的准确性，但仍需大量临床样本去证实。同时磁共振成本比较高、扫描时间长、患者顺应性差，广泛开展难度大。

2.4甲氧基异丁基异腈肿瘤显像99Tcm-甲氧基异丁基异腈(99Tcm-methoxyisobutylisonitril，99Tcm-MIBI)在肿瘤病灶中易于聚集，显像阳性，而良性肿瘤对99Tcm-MIBI摄取量少，显像阴性。因此，99Tcm-MIBI也被用作乳腺癌早期诊断的亲肿瘤显像剂。多药耐药基因编码的P糖蛋白，定位于细胞膜，通过能量依赖性药泵，将蒽环类等化疗药物从细胞内转运至细胞外，使药物浓度持续降低从而丧失细胞毒活性，是导致乳腺癌多药耐药的主要机制。多项研究指出，99Tcm-MIBI可作为P糖蛋白的转运底物而从细胞中外排出去，P糖蛋白的表达与99Tcm-MIBI的摄取呈负相关[16-17]。

刘真真等[18]对78例拟行NAC的可手术乳腺癌患者进行99Tcm-MIBI显像，研究发现应用99Tcm-MIBI亲肿瘤显像评价乳腺癌组织中P糖蛋白的水平是可行的,且99Tcm-MIBI显像清除率对乳腺癌NAC疗效具有一定预测价值。Zaman等[19]研究表明，定量双相99Tcm-MIBI核素显像是一种简单、可靠、非创伤性及有效的评价NAC疗效的方式，此外他们还表示定量评价较定性途径准确。Liu等[20]对78例NAC患者行99Tcm-MIBI核素显像，发现化疗疗效好的清除率高于疗效差的，表明清除率与疗效有着明显的相关性，故Liu等[20]认为，99Tcm-MIBI核素显像可作为评价NAC疗效的一种方式。但其应用价值还需要更大规模的试验进一步证实。

2.5正电子发射计算机断层显像检查 正电子发射体层显像/电子计算机断层扫描(positron emission tomography，PET/CT)以分子水平的代谢变化为显像机制,通过探测肿瘤局部显像剂18F-氟脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)浓聚的多少反映恶性肿瘤细胞摄取外源性葡萄糖的能力，从而来判断肿瘤的良恶性及生物学行为。功能的变化早于形态，而PET/CT检查可以对乳腺癌NAC前、后的功能改变进行观察，因此可以早期评估化疗药疗效。Park等[21]研究了23例经NAC的乳腺癌患者，发现扩散加权成像在预测病理完全缓解率的灵敏度为100%，特异度为70.4%；PET-CT的灵敏度为100%，特异度为77.8%。当两者联合运用时，相比较于扩散加权成像特异度是提高的。但Cheng等[22]进行的一项Meta分析提出FDG-PET/CT和PET在评价NAC疗效反应中，均有着可靠的敏感性，但是特异性均较低。他们建议其他的影像学方法与FDG-PET/CT或PET联合运用去评价。且越来越多的学者趋向于分子学方面研究，Koolen等[23]对98例NAC的Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者进行PET/CT评价，表明其是可行的，但与乳腺癌的分子类型有关，在预测雌激素受体阳性、HER-2基因阴性和三阴性乳腺癌方面较HER-2基因阳性准确。同时Keam等[24]研究表明，FDG-PET/CT对NAC疗效评价有预测价值，且基础摄取量与乳腺癌的分子类型有关。但乳腺癌的分期、化疗方案的选择是否对其评价的准确性有影响，目前尚不明确，同时其检查价格昂贵，有一定的放射性，而且在基础摄取量<2.5的患者，PET/CT对其疗效判断受到限制，可能过低评价肿瘤对NAC的反应，因此其准确性仍需大规模的临床试验去证实。

2.6肿瘤标志物及基因的表达 肿瘤标志物雌激素受体、孕激素受体、HER-2、增殖细胞核抗原Ki-67、p53等标志物是目前国内外预测NAC疗效的研究热点，其表达与NAC疗效之间的相关性一直存在争论。曾宇锋等[25]研究表明，雌激素受体和Ki-67表达可以作为预测化疗疗效的敏感因子。Li等[26]对220例乳腺癌NAC患者进行Ki-67、雌激素受体、孕激素受体、HER-2、cyclinD1、nm23-H1等生物标记检测,他们认为组织学的分类及雌激素受体/孕激素受体的状态是预测病理完全缓解率的独立预测因子，而HER-2、Ki-67、cyclinD1和nm23-H1的表达不能预测病理完全缓解率。李东松等[27]认为，NAC对雌激素受体、孕激素受体、HER-2及Ki-67的表达状态无影响，孕激素受体阴性者对NAC更敏感，可预测其疗效，雌激素受体、HER-2、Ki-67表达状态与NAC疗效无明显相关性。所以，生物标志物的应用价值还需要更多的临床试验结果来证实。

近来也有学者研究基因表达的应用价值，Lin等[28]发现23种基因表达与NAC后乳腺癌的病理完全缓解有关，其准确度为92%。曾韵洁等[29]研究表明，NAC前乳腺癌组织snail的表达水平有助于预测乳腺癌NAC的效果和预后。但这项技术较复杂，费用较高，且其应用是多因素的，并依赖于多种基因和蛋白。因此,其应用价值仍需要更大规模的临床试验证实。

3 结 语

NAC疗效评价的方法各有优缺点。总之，乳腺癌NAC已广泛应用于临床，及时、有效、准确的评价可以预测治疗方案，确定手术范围。应该一方面继续提高传统评价方法的准确性，特异性及敏感性；另一方面应重视现有评价方法之间的取长补短，提高综合评价准确度，同时也应考虑到经济问题，积极开创更有效的评价方法，以便于临床医师制订客观、有效的治疗方案，同时为临床诊断提供可靠依据，提高医疗诊断水平。期待更加完善的评价方法的研究。

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