环加氧酶2、缺氧诱导因子1α在肿瘤血管生成中的作用机制

舒 旭，蒋 婷(综述)，曾丽平(审校)

(1.怀化医学高等专科学校病理学教研室，湖南 怀化 418000； 2.怀化市第一人民医院呼吸内科，湖南 怀化 418000)

在肿瘤机制研究中，新兴的一个领域是肿瘤血管生成的研究，目前研究结果显示，肿瘤血管的生成对于肿瘤的生长、浸润和转移具有重要意义[1]，处于休眠状态的血管内皮细胞被肿瘤细胞代谢产生的化学信号激活，激活后促进血管内皮细胞的增生，新生肿瘤血管生成。在肿瘤组织无新生血管的情况下，肿瘤组织细胞只能依靠营养物质的被动扩散来获得营养，这种条件下，肿瘤组织直径发展到1～2 mm时就会停止生长[2]。但是，在很多情况下,肿瘤组织周围的正常组织的血管可以通过芽生方式生成，产生新血管并进入肿瘤组织，促进肿瘤组织的生长。同时，肿瘤细胞也会产生相应的肿瘤血管生长因子，介导肿瘤血管的生成。

1 肿瘤组织血管生成的特点及其调节机制

肿瘤组织新生血管的形成机制较为复杂，它是一个连续的动态过程[3]。肿瘤组织发生缺氧时，多种血管生成因子会被肿瘤细胞及其他相关细胞释放出来，这些血管生成因子直接作用于血管内皮细胞，使其形态发生改变；同时，肿瘤细胞及血管内皮细胞在肿瘤组织血管形成过程中的机制可能为：多种蛋白溶酶的释放，肿瘤组织中毛细血管基膜、肿瘤细胞外基质能够被这些蛋白溶酶降解[4]，细胞外基质被重新构建；肿瘤组织毛细血管内皮细胞发生增生，最后从毛细血管中迁移出来，进入肿瘤组织后，形成新的血管芽，分化和成型形成肿瘤组织新生微血管。但是，这些新生的肿瘤组织血管分化不完全，形态和功能上与正常血管有很大差异，无法分化改建成成熟的血管，管壁上基本没有血管平滑肌，血管无法收缩，肿瘤组织容易供血不足，出现坏死和出血。显微镜下观察会发现：管腔不规则，有的局部扩张，有的局部狭窄；管壁很薄，基膜缺乏，主要组织结构为一层内皮细胞；内皮细胞间隙比较大[5]。这样的新生肿瘤组织血管渗透性非常强，使肿瘤具有很强的转移性。任何一个生理过程必然存在两方面的调节，肿瘤细胞在血管生成调节过程中能分泌两类调节因子：一类为促进血管生成的因子，另一类为抑制血管生成的因子，这两类血管生成调节因子相互作用决定了肿瘤新生血管的生成数量和速度。在肿瘤组织没有缺血缺氧的情况下，它们处于平衡状态，但是当肿瘤组织生长到一定程度，细胞发生缺氧时，肿瘤细胞或相关细胞释放促进血管生成的因子的量就会超过抑制血管生成的因子，肿瘤组织的新生血管便会长出。直到目前为止，医学界已分离和纯化出来的与肿瘤组织血管生成有关的诱导因子及相关因子至少有30多种[6]，这些因子直接参与了肿瘤组织血管的生成。

2 环加氧酶2与肿瘤组织血管生成

前列腺素过氧化物合成酶又称环加氧酶(cyclo-oxyge-nase，COX)，是一种限速酶[7]，在前列腺素的合成过程中发挥重要作用，主要作用是把花生四烯酸催化转变成为前列腺素和血栓素等。它具有COX-1和COX-2两种亚型，两者的相对分子质量相同，但它们只有62%的氨基酸序列的同源性[8]，氨基酸序列的差异使COX-1与COX-2编码多肽的二级结构和三级结构上有很大的不同，结构的不同决定了这两种酶的活性和底物选择性也有所不相同。COX-2属于诱导型基因[9]，一般正常情况下不表达，只在受到诱导因素的刺激时表达，如在一些细胞因子、生长因子、炎性介质、致瘤因素等诱导因素的作用下才会合成，在局部过表达。而COX-2的过表达又能参与肿瘤的发生、发展、浸润和转移的整个过程，这一过程可能与其能够促进肿瘤血管生成的作用密切相关。在此过程中的机制可能为：①COX-2的过表达，一方面上调碱性成纤维母细胞生成因子的表达，一方面上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等促血管生成因子的表达[10]，这两类因子都能促进血管的生成；②COX-2可以增加基质金属蛋白酶的分泌，介导肿瘤组织血管生成；③通过激活整合素αvβ3来促进肿瘤组织血管生成；④COX-2与诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)合成[11]，能促进肿瘤血管内皮细胞的生成；⑤COX-2可以激活缺氧诱导因子1，促进肿瘤血管的生成；⑥COX-2对肿瘤组织血管内皮细胞的凋亡有抑制作用，在一定程度上增加了肿瘤血管的数量。

有实验研究表明，COX-2在肿瘤组织中可通过增强VEGF的表达[12]，来促进肿瘤的生长和组织血管的形成。由COX-2催化合成产生的前列腺素，可诱导VEGF分泌。而内皮细胞的增殖和内皮细胞外基质的降解是肿瘤血管生成中两个最重要的组成部分，因此血管生成的关键环节之一就是VEGF及其受体。VEGF能直接影响血管内皮细胞，促使血管内皮细胞分裂增殖，参与了诱导肿瘤组织血管的生成，并且能增强血管的通透性，促进肿瘤细胞的扩散和转移。目前在研究中发现COX-2的诱导和调节VEGF的机制可能有两个：①COX-2可以上调前列腺素E2的表达，而前列腺素E2上调了VEGF mRNA及蛋白的表达，同时激活了细胞外信号调节激酶2，增强了表皮生长因子受体的活性，通过肿瘤中表皮生长因子受体-丝裂原激活蛋白激酶信号转导途径的反式激活[10]，前列腺素E2上调了VEGF表达；②COX-2通过激活缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)1α，再作用于VEGF来促进肿瘤血管形成。近来有研究发现，在肿瘤血管生成中COX-2和乙酰肝素酶相互作用具有重要意义，在食管癌组织中，COX-2和乙酰肝素酶的表达极其相似，并且它们的表达与肿瘤组织的临床病理特征具有相关性[13]。乙酰肝素酶参与新生血管的生成的机制可能为：与COX-2协同，通过COX-2诱导了VEGF的过表达，增强了基底部纤维母细胞因子，促进肿瘤组织血管的生成。

3 HIF-1α与肿瘤血管生成

HIF-1是在肿瘤细胞缺氧反应中起调节作用的主要转录因子。而HIF-1α这个亚单位决定了HIF-1的活性，它高表达于许多肿瘤中，与肿瘤组织的预后和生物学行为密切相关；同时，HIF-1α在肿瘤组织细胞生长、凋亡、糖代谢及血管生成过程中也具有重要作用。有研究表明，HIF-1α在结肠癌、胃癌、肝癌等很多肿瘤组织中过表达[14]，并能调节肿瘤组织的生物学行为，对维持肿瘤细胞的生理代谢功能，促进肿瘤组织及新生血管的生长发挥了重要作用。

在正常供氧条件下，HIF-1α低表达或者不表达，而在低氧条件下时表达迅速升高，HIF-1α可能通过调节VEGF的生成促进肿瘤血管的增生。潘克俭等[15]对HIF-1α及VEGF在结肠癌中的表达进行了相关性研究，研究结果表明，随着结肠癌恶性程度的增高，HIF-1α和VEGF的表达也随之增强，两者表现出明显的相关性。其可能机制为：在启动VEGF的转录中，HIF-1α有启动作用，其次是可以加强肿瘤组织细胞缺氧时VEGF mRNA的稳定性，最后，VEGF受体Flt-1的转录也可以被HIF-1α上调(Flt-1的过表达，可以直接增强VEGF的生物学效应，而HIF-1α可以诱导VEGF转录活性的增强和表达的增加，在肿瘤组织的新陈代谢、血管生成、肿瘤细胞的增殖和浸润等过程中起到重要作用)。HIF-1α还能增强iNOS在肿瘤中的表达[16]，iNOS则直接参与了肿瘤血管的生成。罗翠松等[17]的研究表明，HIF-1α和iNOS在胃癌的发生、发展过程中起到了重要的促进作用，并且两者在胃癌组织的表达表现出明显的相关性。iNOS为一种诱生型酶，一般情况下在正常组织中不表达，它的表达上调可能是由一些炎性介质、生长因子的刺激而发生，同时，高表达于大多数肿瘤组织中，在肿瘤组织的生长、肿瘤血管的形成中起促进作用。它可以产生一氧化氮，而一氧化氮的作用是增加血管的通透性，加速肿瘤血管的形成，从而使肿瘤的生长速度和转移能力都大大加强。此外，HIF-1α还可以通过诱导和增加碱性成纤维细胞生长因子、基质金属蛋白酶等[18-19]在肿瘤组织中的过表达，在肿瘤组织的血管生成和浸润转移等方面起促进作用。

4 结 语

肿瘤血管的新生，是肿瘤的生长和侵袭转移的重要凭借，从一定程度上讲，肿瘤的血管生成的数量和速度决定了肿瘤的发生、发展、浸润、转移及预后等。COX-2和HIF-1α不仅参与了肿瘤组织的发生和发展，而且与肿瘤血管的生成密切相关。因此，能否使用COX-2和HIF-1α抑制剂抑制肿瘤血管的生成，对肿瘤的治疗提供了新的思路，也使癌症患者看到了希望的曙光。

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