他汀类药物治疗肺动脉高压—肺血管重构的近况

张红艳综述 王安才审校

综 述

他汀类药物治疗肺动脉高压—肺血管重构的近况

张红艳综述 王安才审校

他汀类药物；肺动脉高压；血管重构

他汀类药物即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是最广泛的降脂药物,除了降脂效果外,还具有抗炎、改善血管内皮、抑制细胞增殖及诱导细胞凋亡等作用。肺动脉高压是在炎性反应、异常血流剪切力、缺氧等因素的诱发下，细胞因子及血管活性物质产生异常，并作用于血管平滑肌细胞、血管内皮等靶细胞，导致肺血管异常收缩、生长和重构，细胞外基质堆积等一系列后果，最终形成肺动脉高压。肺动脉高压病理机制复杂，其中肺血管重构是其主要的病理学特征[1]。大量临床和实验研究表明[2～6]，他汀类药物可以治疗肺动脉高压。他汀类药物改善肺血管重构的机制复杂。目前研究发现，在肺动脉平滑肌细胞和内皮细胞中，他汀类药物具有抗细胞增殖及促细胞凋亡、抗炎、抑制Rho激酶的信号、抑制内皮素-1(ET-1)的释放、基质金属蛋白酶-1及基质金属蛋白酶-9的合成等作用，降低肺动脉高压，改善肺血管重构。本文主要介绍他汀类药物治疗肺动脉高压—血管重构的近况。

1 他汀类药物治疗肺动脉高压—肺血管重构的现状

Yao等[2]将标准清洁大鼠随机分为对照组、肺动脉高压模型组，肺动脉高压治疗组，每组12只。治疗组给予辛伐他汀4 mg·kg-1·d-1,对照组和肺动脉高压模型组给予安慰剂，12周后，肺动脉高压模型组的肺动脉压、右心室收缩压、肺血管内侧壁面积/肺血管总面积、相同比例纤维组织均高于对照组，肺组织基质金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-9高于正常水平。辛伐他汀治疗组肺动脉压、右心室收缩压、肺血管内侧壁面积/肺血管总面积、相同比例纤维组织低于肺动脉高压模型组，肺组织基质金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-9低于正常水平。辛伐他汀降低肺动脉压，改善肺血管重构，与降低肺组织基质金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-9有关。

Wilkins等[3]选择42例肺动脉高压患者，予随机双盲分组后给予等剂量的辛伐他汀(80mg/d)或安慰剂，6个月后，辛伐他汀治疗组较安慰剂组右心室功能改善，平均肺动脉压降低。辛伐他汀治疗组安全有效。

Chen等[4]将18只3月龄小猎犬随机分为3组，对照组(n=6)、野百合碱诱导的肺动脉高压模型组(n=5)、阿托伐他汀治疗组(n=7), 阿托伐他汀治疗组给予阿托伐他汀2 mg·kg-1·d-1,对照组和野百合碱诱导的肺动脉高压模型组给予等量的生理盐水。65d后，取肺组织经过苏木精和伊红染色，阿托伐他汀治疗组肺内皮细胞破坏和平滑肌细胞增殖减少，肺血管重构改善，肺动脉压降低。

Reed等[5]在112例重度慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者中随机选择34例患者，不排除有合并症(高血压、冠心病)者，予以他汀类药物治疗。结果治疗组肺功能、合并症改善，平均肺动脉降低。治疗组使用他汀类药物安全有效。

王凌玲等[6]在氟伐他汀对慢性阻塞性肺疾病患者合并肺动脉高压的治疗作用研究中发现，氟伐他汀能降低慢性阻塞性肺疾病患者的肺动脉高压，并能抑制内皮素的合成、分泌。

2 他汀类药物治疗肺动脉高压—肺血管重构的机制

通过多个接近人类的肺动脉高压的动物模型，研究其发病机制之一——肺血管重构。目前研究表明，他汀类药物可以治疗肺动脉高压，改善肺血管重构。他汀类药物能够抑制肺血管平滑肌细胞和内皮细胞的增殖以及促进其凋亡，抗炎、同时抑制Rho激酶的信号、内皮素-1(ET-1)的释放及基质金属酶-1、基质金属酶-9的合成等[7]作用，其主要机制是通过抑制细胞增殖和促进其凋亡，降低肺动脉高压，改善肺血管重构。

2.1 他汀类药物抑制肺血管平滑肌细胞增殖和促进其凋亡 细胞凋亡和增殖之间的平衡维持着机体组织结构的正常状态和生理功能。研究表明，细胞的异常增殖、凋亡减少是组织构型重建的重要原因之一。肺动脉平滑肌细胞增殖和/或凋亡减少可促进肺血管中膜肥厚和血管重构，是肺动脉高压发病的重要机制之一[8]。他汀类药物在治疗野百合碱或低氧诱导的肺动脉高压实验中，通过检测增殖或凋亡因子的表达，发现他汀类药物在肺血管平滑肌细胞中有抗增殖及促凋亡的效果，改善肺血管重构，降低肺动脉高压[8]。

增殖细胞核抗原(PCNA)、平滑肌肌动蛋白(α-action)是反映细胞增殖状态的重要生物学指标。抑制细胞凋亡bcl-2和促进细胞凋亡的bax是bcl-2家族的主要成员，肺血管内皮细胞和平滑肌细胞中均有bcl-2和bax的表达，bcl-2/bax比值上调，肺血管发生重构。

2.2 他汀类药物抑制Rho激酶信号 Rho激酶(ROCK)于1996年被发现，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是Rho的下游靶效应分子。ROCK信号通路的关键信号分子包括Rho蛋白、Rho激酶和肌球蛋白磷酸酶。Rho蛋白分为3大类，由RhoA、RhoB、RhoC组成。其中RhoA是血管平滑肌收缩的主要调节物。RhoA表达和活性的改变是血管平滑肌细胞变化的基础。Fujita等[9]证实给肺动脉高压的小鼠长期使用Rho激酶抑制剂法舒地尔, 可以通过增加血管平滑肌细胞的凋亡，降低小鼠的肺动脉高压，改善肺血管重构。

ROCK信号通路在各种肺动脉高压的模型中起主要的调节作用[10]。ROCK活性在肺血管重构中被激活[11]，引发肺血管平滑肌细胞和内皮细胞的迁移与增殖[12]。他汀类药物通过抑制甲羟戊酸途径抑制Rho激酶信号，减轻肺动脉高压，改善肺血管重构[8]。

2.3 他汀类药物抑制内皮素-1(ET-1)的释放 内皮素是一种内皮细胞分泌的肽，具有强有力的收缩血管作用。内皮素有3种类型：内皮素-1、内皮素-2、内皮素-3。其中内皮素-1在血管中表达最多。平滑肌细胞是内皮素-1主要的作用靶点。在平滑肌细胞中，内皮素-1有2个膜受体：内皮素受体A和内皮素受体B，具有增强Rho激酶(ROCK)的活性的作用。在内皮细胞中，内皮素-1主要通过内皮素受体B促进一氧化氮的合成。所有肺动脉高压患者和动物模型研究表明内皮素-1升高。内皮素-1受体抑制剂可降低肺动脉压，逆转肺血管重构[13]。

肺血管平滑肌细胞在重组人转化生长因子 -1(TGF- 1)作用下合成大量ET-1，ET-1诱发肺血管异常增殖和凋亡减少[14]。他汀类药物治疗肺动脉高压中，抑制平滑肌中ET-1的释放，降低肺动脉高压，改善肺血管重构。

2.4 他汀类药物抑制基质金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-9的合成 基质金属蛋白酶是细胞外基质蛋白、家族酶，主要包括胶原、层粘连蛋白、纤连蛋白和蛋白聚糖，降解细胞外基质的蛋白[15]。基质金属蛋白酶在肺动脉高压的形成中具有重要作用[16]。

目前基质金属蛋白酶家族已分离鉴别出26个成员，编号分别为基质金属蛋白酶1～26。根据作用底物以及片断同源性，将基质金属蛋白酶分为6类，为胶原酶、明胶酶、基质降解素、基质溶解素、furin活化的基质金属蛋白酶和其他分泌型基质金属蛋白酶。血管内皮细胞产生基质金属蛋白酶-1、非糖化的血管壁胶原酶即基质金属蛋白酶-9。慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者基质金属蛋白酶-9高于正常对照组[17]。胶原是血管壁的成分，维持血管的完整性。不同原因引起的肺动脉高压，如缺氧、注射野百合碱等，均出现非肌型小动脉肌化和动脉的中层及外膜肥厚。中层及外膜肥厚主要是平滑肌细胞增殖与肥大、成纤维细胞、结缔组织成分增多。结缔组织成分增多主要是胶原蛋白和弹性蛋白，其中胶原蛋白堆积与肺动脉高压关系密切。

肺血管平滑肌细胞在肿瘤坏死因子-α作用下增加基质金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-9的合成，增强基质金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-9的活性。他汀类药物治疗肺动脉高压中，抑制平滑肌中基质金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-9的合成，降低肺动脉高压，改善肺血管重构[18]。

2.5 抑制炎性浸润 肺动脉高压的病理特点是肺动脉血管重构。其确切的病理生理机制仍然不明，有越来越多的证据表明炎性反应在肺血管中的作用。肺动脉高压患者或实验模型病理标本揭示肺血管周围炎性细胞浸润。潜在的抗炎治疗可以减轻相关的肺动脉高压。炎性趋化因子和相关的细胞因子(血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子和核转录因子)直接参与肺血管炎性反应和肺血管重构[19，20]。

Duan等[21]研究阿托伐他汀降低高胆固醇引起肺动脉高压，改善肺血管重构。将15只清洁标准兔子随机分为3组：对照组、模型组、治疗组。收集各组的肺组织和肺血管病理学和免疫组化。检测肺血管重构的指标及体质量和血脂。模型组引起肺部炎性浸润和肺血管重构，治疗组所有的指标改善明显，阿托伐他汀抑制肺部炎性浸润和改善肺血管重构。

阿托伐他汀具有抑制肺动脉高压肺部炎性反应、降低肺动脉高压及改善肺血管重构的作用。肺血管周围炎性浸润程度与肺动脉结构异常相关[22]。

3 展 望

综上所述，他汀类药物除了降脂作用外，还具有改善血管内皮、抗炎、抗细胞增殖及诱导细胞凋亡等作用。目前他汀类药物治疗肺动脉高压的效果明确，安全有效。可通过多种机制降低肺动脉压力，改善肺血管重构及肺动脉平滑肌肌化[23]。目前其机制复杂不明确，仍需进一步研究、实验、探讨，为临床上治疗肺动脉高压提供更多有效的治疗途径和方法。

1 Archer SL,Weir EK,Wilkins MR.Basic science of pulmonary arterial hypertension for clinicians:new concepts and experimental therapies[J].Circulation,2010,121(18):2045-2066.

2 Yao J,Xiong M,Tang B,et al.Simvastatin attenuates pulmonary vascular remodelling by down-regulating matrix metalloproteinase-1 and -9expression in a carotid artery-jugular vein shunt pulmonary hypertension model in rats[J].Eur J Cardiothorac Surg,2012,42(5):e121-127.

3 Wilkins MR, Ali O, Bradlow W,et al.Simvastatin as a treatment for pulmonary hypertension trial [J].Am J Respir Crit Care Med,2010,181(10):1106-1113.

4 Chen D,Zhou D,Qian J,et al.Atorvastatin prevents dehydromonocrotaline-induced pulmonary hypertension in beagles[J].Exp Lung Res,2012,38(7):333-343.

5 Reed RM,Iacono A,DeFilippis A,et al.Statin therapy is associated with decreased pulmonary vascular pressures in severe COPD[J].COPD,2011,8(2):96-102.

6 王凌玲，雷梦觉，涂燕平，等.氟伐他汀对慢性阻塞性肺疾病患者合并肺动脉高压的治疗作用[J].中国老年医学杂志，2011,9(31):1666-1667.

7 Omar FA,Ellena JG,Ghazwan SB,et al.Pleiotropic effects of statins in distal human pulmonary artery smooth muscle cells[J].Respiratary Research,2011,12(1):137-137.

8 Huang JB,Liu YL,Sun PW,et al.Novel strategy for treatment of pulmonary arterial hypertension:enhancement of apoptosis[J]. Lung,2010,188(3):179-189.

9 Fujita H,Fukumoto Y,Saji K,et al.Acute vasodilator effects of inhaledfasudil,a specific Rho-kinase inhibitor,in patients with pulmonaryarterial hypertension[J]. Heart and Vessels,2010,25(2):144-149.

10 Ward JPT,Mcmurtry.mechanisms of hypoxic pulmonary vasoconstriction and their roles in pulmonary hypertension:new findings for an old problem[J].Curr Opin Pharmacol,2009,9(3):287-296.

11 Firth AL,Choi IW,Park WS.Animal models of pulmonary hypertension:Rho kinase inhibition[J].Prog Biophys Mol Biol,2012,109(3):67-75.

12 Shimoda LA,Laurie SS.Vascular remodeling in pulmonary hypertension[J].J Mol Med(Berl),2013,91(1):297-309.

13 Davie NJ,Schermuly RT,Weissmann N,et al.The science of endothelin-1 and endothelin receptor antagonists in the management of pulmonary arterial hypertension:current understanding and future studies[J].Eur J Clin Investig,2009,39(2):38-49.

14 Shao D,Park JE,Wort SJ.The role of endothelin-1 in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension[J].Pharmacol Res,2011,63(6):504-511.

15 Wu X, Pan Y. Molecular characterization, mapping, and haplotype analysis of porcine matrix metalloproteinase genes MMP1 and MMP10[J]. Biochem Genet, 2009,47(11):763-774.

16 Schumann C,Lepper PM,Frank H,et al.Circulating biomarker of tissue remodelling in pulmonary hypertension[J].Biomarker,2010,15(6):523-532.

17 Jensen SA,Vainer B,Bartels A,et al.Expression of matrix metallo-proteinase 9(MMP-9)and tissue inhibitor of metalloproteinases 1 (TIMP-1)by colorectal cancer cells and adjacent stroma cells-associations with histopathology and patients outcome[J]. Eur J Cancer ,2010,46(18):3233-3242.

18 Lawes CM,Thornley S,Young R,et al.Statin use in COPD patients is associated with a reduction in mortality: a national cohort study[J]. Prim Care Respir J,2011,21(1):35-40.

19 Price LC, Wort SJ, Perros F,et al.Inflammation in pulmonary arterial hypertension[J].Chest，2012,141(1):210-221.

20 El Chami H, Hassoun PM.Inflammatory mechanisms in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension[J].Compr Physiol,2011,1(4):1929-1941.

21 Duan S,Zhang Y,Wu SJ,et al.Atorvastatin attenuates inflammatory infiltration and vascular remodeling in lung of hypercholesterolemia rabbits[J].Experimental Lung Research,2010,36(10):573-592.

22 Soon E,Holmes AM,Treacy CM, et al.Elevated levels of inflammatory cytokines predict survival in idiopathic and familial pulmonary arterial hypertension[J].Circulation,2010,122(9):920-927.

23 Duan S,Zhang Y,Wu SJ,et al.Atorvastatin attenuates inflammatory infiltration and vascular remodeling in lung of hypercholesterolemia rabbits[J].Exp Lung Res,2010,36(10):573-592.

241000 芜湖，皖南医学院弋矶山医院老年医学科

王安才，E-mail:yjswac@sina.com

10.3969/ j.issn.1671-6450.2014.02.041

2013-10-23)