冠心病、原发性高血压、颈动脉粥样硬化及同型半胱氨酸相互关系的研究进展

雷 蔚(综述),莫新玲(审校)

(1.桂林医学院，广西 桂林 541001； 2.桂林医学院附院心内科，广西 桂林 541001)

目前，全世界高血压的发病率为31.3%，每年死于原发性高血压的患者占全世界总死亡人口的6%；在西方发达国家，冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)每年死亡数可占到总死亡数1/3左右，占心脏病死亡数的50%～75%[1]。动脉粥样硬化是原发性高血压和冠心病发生、发展伴随的重要病理和临床基础，颈动脉狭窄是长期严重动脉粥样硬化的恶性转归，原发性高血压伴随同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是动脉粥样硬化的始动和加剧恶化的长期促成因素。

1 颈动脉粥样硬化与原发性高血压和冠心病的关系

1.1颈动脉粥样硬化与原发性高血压 颈动脉粥样硬化与原发性高血压是心脑血管事件的高危因素，血压水平与颈动脉粥硬化的关系已经受到关注[2]。原发性高血压可促进动脉粥样硬化的形成和发展，从而引起动脉狭窄、血栓形成及血管阻塞，导致靶器官损害。原发性高血压对靶器官的不良影响一定程度上可由血压变异性反映出来，血压变异性与靶器官损害互为因果[3]。这可能与血压变异性增高后加大了对动脉内膜、血管壁损伤，同时也与心肌细胞凋亡增加、体液调节系统被激活以及炎性反应等有关[4]。原发性高血压可导致大动脉中层弹力纤维减少，胶原水平增多，中层钙质沉着，血管硬度增高，动脉缓冲功能减退，加速动脉粥样硬化，致使颈动脉结构发生重构，导致顺应性及扩张性下降，引起外周血管阻力增加，进而影响功能，故检测颈动脉结构和功能对原发性高血压的疗效及预后评估具有重要意义[5]。

1.2颈动脉粥样硬化与冠心病 冠心病是目前威胁人类生命健康的主要疾病，动脉粥样硬化是引起冠心病的首要原因，是全身动脉粥样硬化改变的表现之一。研究证实，颈动脉内膜-中层厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)是诊断动脉粥样硬化和预测冠心病的良好指标，与心肌梗死等心血管事件的发生密切相关，CIMT每增加0.1 mm，患冠心病的危险性增加10%～15%，临床上常将其作为心血管疾病干预终点疗效评价的替代指标[6]。有研究表明，性别是CIMT的重要影响因素，女性CIMT小于男性[7]。年龄是颈动脉粥样硬化的重要影响因素之一，CIMT与斑块发生率均随年龄增加而增长，但女性CIMT与斑块发生率随年龄增长的速度较男性慢,女性患冠心病的年龄较男性晚10年，这是因为雌激素可保护血管内皮功能，预防动脉粥硬化的发生、发展，女性颈动脉粥样硬化与雌激素水平呈负相关[7-9]。

2 Hcy与原发性高血压和冠心病的关系

2.1Hcy与原发性高血压 2010年最新版的《中国高血压防治指南》指出，高同型半胱氨酸(high homocysteine,HHcy)，即血浆Hcy≥10 μmol/L已经作为脑卒中一种新的危险因素[10]。《美国脑卒中防治指南》指出：HHcy是脑卒中一级预防中潜在的危险因素，但该危险因素在一定程度上是可以预防的，是可以提前干预的[11]。新版《中国高血压防治指南》中指出，中国成年高血压患者的75%伴有HHcy[12]，因此建议同时控制高血压和HHcy。中国的脑卒中发病率(128/10万)约为美国人群(56/10万)的2倍；美国脑卒中发生主要危险因素(高胆固醇、糖尿病等)的发病率均高于中国，但中国Hcy的发病率却显著高于美国；高血压与高Hcy可能是导致中国脑卒中高发的最重要的两个危险因素[13]。中国人群的亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)基因中，其中677TT基因型的携带率约为25%，比西方国家要高出10%～16%，677TT基因型患者的血浆Hcy水平高、叶酸水平低、伴有原发性高血压的现象在中国很普遍[14]。HHcy与原发性高血压的流行病学分布相似，呈现南低北高的特点[15]。Wald等[16]将叶酸分为0.2、0.4、0.8、1.0 mg/d四组剂量型进行治疗观察，发现0.8 mg/d叶酸最能够有效地降低Hcy。通过大量的临床试验表明，依那普利5 mg/d加上叶酸0.8 mg/d能够降低动脉粥样硬化及脑卒中的发病率[17]。通过对中国原发性高血压患者Hcy和MTHFR基因677TT基因型筛查，发现伴有Hcy升高或者677TT基因型的患者，在使用依那普利叶酸片治疗后，不仅控制了原发性高血压，而且降低患者的Hcy水平[18]，这对降低中国脑卒中发生率和病死率有深远的意义。

2.2Hcy与冠心病 血清中Hcy浓度与冠心病的发生有密切的关系：心肌梗死组Hcy水平显著高于对照组，血浆Hcy水平升高与患病相对危险性增大呈现一定程度的正相关，Hcy浓度每增高5 μmol/L，冠心病的危险性增加1.5倍，Hcy水平越高，动脉病变支数越多，结果证明了Hcy是一种新的动脉粥样硬化独立危险因子，与早期的回顾性研究一致，显示血浆Hcy浓度与冠心病之间存在相关性[19]。Hcy作为冠心病的独立危险因子，不仅可用于判断冠心病及其严重程度，还可用于判断急性冠状动脉综合征和冠心病介入治疗的预后[20]。

3 颈动脉粥样硬化与Hcy

CIMT是反映颈动脉粥样硬化的早期指标，并与冠心病、脑卒中和高血压等疾病有紧密关系。Dietrich等[21]通过考察2499例无心血管疾病的健康受试者，最终发现颈内动脉及分叉处的CIMT在Hcy最高的1/4人群中显著高于其他3/4人群，颈内动脉、分叉处CIMT与Hcy有明显的相关性，而颈总动脉CIMT与Hcy无相关性。Adachi等[22]在一个社区人口的流行病学研究中调查了1111例平均年龄为63岁的日本居民，发现血浆Hcy升高是CIMT增厚的独立危险因素，Hcy水平最高和次高1/4人群中CIMT值显著高于其他2个1/4人群，Hcy增高与CIMT增厚呈现一定程度的正相关。Hcy长时间反复作用于血管壁，使各种炎性介质的分泌量和分泌频率增加，同时还活化多种炎性细胞，最终增加颈动脉粥样硬化的发生率，其具体机制可能为：①Hcy对T淋巴细胞的作用，Hcy可以活化T淋巴细胞，其中主要作用于辅助性T细胞1型，最终导致多种炎性细胞因子急剧增多；②Hcy对内皮功能有一定程度的损害，Hcy对内皮细胞的直接毒性作用可影响内皮细胞损伤和修复的平衡，上调内皮细胞趋化因子和黏附因子的表达；③Hcy作用于B淋巴细胞，Hcy通过氧化低密度脂蛋白，导致内皮细胞的损伤，使巨噬细胞对B淋巴细胞的吞噬作用增强，最终导致机体B细胞抗体形成；④Hcy活化单核巨噬细胞，Hcy上调单核细胞趋化因子及其受体的表达，有助于泡沫细胞的形成，使单核细胞与内皮细胞的黏附性增强[23]。Hcy影响心血管免疫细胞功能的分子机制：①非折叠蛋白反应和内质网应激：HHcy通过加剧心血管细胞脂质失调、活化C反应蛋白、细胞凋亡等急性反应，最终加速了炎症发生、发展[24]；②氧化应激：Hcy主要通过两个途径诱导氧化应激：一是Hcy的高活性巯基自动氧化；二是Hcy抑制细胞的抗氧化机制，以上两个途径最终导致细胞损害；③表观遗传学调控：轻、中度Hcy血症时，表观遗传调控主要通过转移甲基而实现，然而在高浓度Hcy时，致病机制为氧化应激、凋亡和炎症[25]；④Hcy对蛋白质有修饰作用：Hcy通过甲硫氨酸合成酶的甲基化作用或先天性胱醚β合酶的转硫作用进行代谢。

4 改善HHcy血症加速动脉粥样硬化进程的抗炎策略

临床试验表明，过氧化物酶体增殖物活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)γ激动剂能够抑制HHcy的促动脉粥样硬化作用。在内皮细胞中，PPAR-γ和PPAR-α的激动剂可以使HHcy诱导细胞间黏附分子1的表达下调；在单核细胞中，PPAR-γ激动剂能显著抑制HHcy引起的单核细胞趋化蛋白1、白细胞介素8和白细胞介素6的分泌[26]；PPAR-α激动剂可以使基质金属蛋白酶9活性降低；PPAR-γ激动剂通过增强肝脏中先天性胱醚β合酶的活性造成Hcy水平下降，进而对平滑肌细胞增殖起到抑制作用[27]。

5 展 望

目前国内外的研究表明，颈动脉粥样硬化、Hcy是冠心病、原发性高血压病的危险因素，尚未报道颈动脉粥样硬化和Hcy同时增高与患心血管疾病的风险的关系，进一步而言，原发性高血压、冠心病与颈动脉粥样硬化、Hcy发生率相关性研究尚未明确，因此通过检测患者CIMT和Hcy水平，可初步探讨原发性高血压、冠心病、原发性高血压合并冠心病患者与CIMT和Hcy之间的关系，提高对其认识及预测作用，这对临床制订更佳的治疗方案有指导意义。

[1] 王吉耀,廖二元,黄从新,等.内科学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2012：273.

[2] Li N,Zheng GY,Li GW.Correlation study between carotid atherosclerosis and hypertension[J].Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi,2011,31(7):909-912.

[3] 张清琼,张新军,常彬宾,等.老年高血压患者血压变异性与靶器官损害的相关性研究[J].四川大学学报：医学版,2011,42(2):252-255.

[4] 冯海明,江隆福,王虹.高血压合并颈动脉粥样硬化患者血压变异性的特点及与hsCRP的关系[J].心脑血管杂志,2012,12(1):39-41.

[5] 欧健苹,郭黎红,江锦雄,等.彩超评价噪声对颈动脉内膜厚度和肱动脉内皮功能的影响[J].广东医学,2011,32(15):2028-2029.

[6] Sharma K,Blaha MJ,Blumenthal RS,etal.Clinical and research applications of carotid intima-media thickness[J].Am J Cardiol,2009,103(9):1316-1320.

[7] Sinning C,Wild PS,Echevarria FM,etal.Sex differences in early carotid atherosclerosis(from the Community-Based Gutenberg-Heart Study)[J].Am J Cardiol,2011,107(12):1841-1847.

[8] Roger VL,Go AS,Lloyd-Jones DM,etal.Heart disease and stroke statistics--20l1 update:a report from the American Heart Association[J].Circulation,2011,123(4):e18-e209.

[9] 李志超,宁显忠,胥向红,等.女性绝经后血清雌激素水平与颈动脉粥样硬化的关系[J].广东医学,2010,31(23):3110-3111.

[10] 刘力生,吴兆苏,朱鼎良,等.中国高血压防治指南2010[J].中华高血压杂志,2011,16(8):1187-1192.

[11] Jiang C,Zhang H,Zhang W,etal.Homocysteine promotes vascular smooth muscle cell migration by induction of the adipokine resistin[J].Am J Physil Cell Physiol,2009,297(6):C1466-C1476.

[12] 张岩,霍勇.伴同型半胱氨酸水平升高的高血压——“H型”高血压[J].心血管病学进展,2011,32(1):3-6.

[13] Liu L.Cardiovascular diseases in China[J].Biochem Cell Biol,2007,85(2):157-163.

[14] Goldstein LB,Bushnell CD,Adams RJ,etal.Guidelines for the primary prevention of stroke:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2011,42(2):517-584.

[15] Hao L,Ma J,Zhu J,etal.High prevalence of hyperhomocysteinemia in Chinese adults is associated with low folate,vitamin B-12,and vitamin B-6 status[J].J Nutr,2007,137(2):407-413.

[16] Wald DS,Bishop L,Wald NJ,etal.Randomized trial of folic acid supplementation and serum homocysteine levels[J].Arch Intern Med,2001,161(5):695-700.

[17] 席晓辉,邹美荣,杨光辉,等.影响高血压患者同型半胱氨酸水平的因素及干预方式[J].实用临床医学,2011,12(8):34-35.

[18] 王玉,张磊,苑秀芳,等.同型半胱氨酸与颈动脉内膜中层厚度[J/CD].中国医学前沿杂志：电子版,2011,3(3):23-27.

[19] 杨丽君,沈建平.高同型半胱氨酸血症与冠心病的中西医研究进展[J].浙江中西医结合杂志,2010,20(4):253-255.

[20] Martín-Herrero F,Martín-Moreiras J,Pabón P,etal.Homocysteine and outcome in young patients with acute coronary syndromes[J].Int J Cardiol,2007,118(2):183-188.

[21] Dietrich M,Jacques PF,Polak JF,etal.Segment-specific association between plasma homocysteine level and carotid artery intima-media thickness in the Framingham Offspring Study[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2011,20(2):155-161.

[22] Adachi H,Hirai Y,Fujiura Y,etal.Plasma homocysteine levels and atherosclerosis in Japan:epidemiological study by use of carotid ultrasonography[J].Stroke,2002,33(9):2177-2181.

[23] 冯娟,王宪.高同型半胱氨酸血症促进动脉粥样硬化发生发展的炎症免疫机制[J/CD].中国医学前沿杂志：电子版,2011,3(3):10-17.

[24] Zhang K,Shen X,Wu J,etal.Endoplasmic reticulum stress activates cleavage of CREBH to induce a systemic inflammatory response[J].Cell,2006,124(3):587-599.

[25] Jiang Y,Sun T,Xiong J,etal.Hyperhomocysteinemia-mediated DNA hypomethylation and its potential epigenetic role in rats[J].Acta Biochim Biophys Sin(Shanghai),2007,39(9):657-667.

[26] Zeng X,Dai J,Remick DG,etal.Homocysteine mediated expression and secretion of monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin-8 inhuman monocytes[J].Circ Res,2003,93(4):311-320.

[27] Murthy SN,Obregon DF,Chattergoon NN,etal.Rosiglitazone reduces serum homocysteine levels,smooth muscle proliferation,and intimal hyperplasia in Sprague-Dawley rats fed a high methionine diet[J].Metabolism,2005,54(5):645-652.