磺酰脲类降糖药在治疗Ⅱ型糖尿病中的作用

杨冬梅 程 景 丁伯平 黄帧桧

皖南医学院药理教研室与中药药理国家三级实验室，安徽省芜湖市 241002

Ⅱ型糖尿病（T2DM）是由于胰岛素分泌不足和机体胰岛素抵抗，导致人体不能有效利用胰岛素，使患者体内的胰岛素处于一种相对缺乏状态的新陈代谢紊乱性疾病［1］。目前我国有上亿人患有T2DM，在疾病后期由T2DM所引发的糖尿病肾病（DN）、心脑血管疾病等是导致患者死亡的主要原因。磺酰脲类降糖药（SU）是临床应用最早，种类最多，临床应用也最广泛的口服降糖药。SU用于对饮食、锻炼控制无效，且身体消瘦的T2DM患者。SU作用于胰岛β细胞上的磺酰脲类受体1（SUr1），与该类受体结合后，关闭胰岛β细胞表面的ATP－敏感型K通道（KATP），Ca2＋通道开放，Ca2＋内流，刺激胰岛素分泌。该类药物有一个共同的分子结构（R1－SO4NHCONH－R2）。其中R1和R2被不同的基团取代，构成不同的降糖药物。第一代SU如甲苯磺丁脲、氯黄丙脲副作用较大，已很少使用。目前临床上常用的SU为二代和三代，如第二代的格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮以及第三代的格列美脲。下面就这些药物的作用做简要介绍。

1 常见磺酰脲类降糖药

1.1 格列本脲 格列本脲（优降糖）是最早应用于临床的第二代SU。相较于其他第二代SU，优降糖作用时间最长，降糖效果最好。格列本脲口服后15～20min开始起作用，2～6h血药浓度达到最高，作用可维持15～24h，每天用药1～2次。本品适用于中、轻度稳定性T2DM患者。格列本脲在肝脏内代谢，其代谢产物仍具有降糖活性，所以服用格列本脲时应密切监测血糖变化，防止低血糖的发生。啃齿类动物体内研究发现［2］，在中枢神经系统（CNS），格列本脲阻断中枢SUr1－Trpm4通道，能够有效治疗中风、外伤性脑损伤等CNS病变。

1.2 格列齐特 格列齐特（达美康）为第二代SU，目前临床上有两种常用剂型，普通片规格为80mg／片，控释片规格为30mg／片，后者是全球第一个亲水基质型的口服降糖药，1次／d。控释制剂在糖尿病小鼠模型研究中发现［3］，比普通片剂生物利用度高，药效持久，可以减少用药次数，降低毒副反应，提高患者用药的顺应性。格列齐特的吸收因人而异，t1／2约为10～12h，作用时间约为12～24h，约95%在肝脏代谢，5%以原形自尿排泄。本品除了具有降糖疗效外，还可以降低血液黏稠度，减少血小板凝聚，具有预防糖尿病血管并发症的作用。研究发现［4］，格列齐特可以清除自由基，降低高血糖状态下氧化应激所产生的自由基给机体带来的损害。用格列齐特治疗STZ诱导的糖尿病大鼠，能够降低大鼠的血糖，升高肌酸激酶，乳酸脱氢酶活性，保护心肌细胞，增强大鼠心肌功能。同时还能够调节糖尿病时所产生的血脂代谢紊乱，降低肥胖大鼠体质量。

1.3 格列吡嗪 格列吡嗪（美吡达）口服后1～2h达到峰浓度，t1／2约为2～4h，作用维持6～10h，灭活及排泄快，为短效制剂。本品主要在肝脏代谢，无活性代谢产物24h内由肾脏排出97%。国内上市的有普通片剂和胶囊，3次／d用药。由于本品高峰持续时间短，代谢产物无活性，对餐后血糖有很好的调控作用，所以发生低血糖的副作用较少，适合老年及餐后血糖控制不好的患者。该品的缓控释片（胶囊）为渗透泵型给药系统［5，6］，可以每日仅用药1次。此外，格列吡嗪控释片还能有效地做到刺激胰岛素“按需分泌”［7］。即在有高血糖信号的情况下，促进胰岛素的释放，而在没有高血糖信号的情况下，即使有较高的格列吡嗪的血药浓度，胰岛素的释放并不明显增加。研究还发现［8］，格列吡嗪对T2DM患者的脂代谢紊乱也有显著地调节作用。在格列吡嗪与二甲双胍的复方制剂中，格列吡嗪能够增强二甲双胍升高血清脂联（APN）的功能，改善T2DM患者的胰岛素抵抗［9］。

1.4 格列喹酮 格列喹酮（糖适平）口服吸收快，口服后2～3h血药浓度达峰值，持续时间可达8h，t1／2为1～2h，为短效制剂。95%经肝脏代谢，大多数经由胆道排出，只有5%经肾排出，这是本品特有的与其他SU的不同之处，故本品适用于中、轻度肾功能不全者。张丹丹等［10］比较格列喹酮、格列齐特和格列本脲对45列T2DM患者早相胰岛素分泌及餐后血糖波动的影响，结果发现，格列喹酮通过促进早相胰岛素分泌，尤其促进餐后早相胰岛素分泌，帮助恢复胰岛素分泌的生理模式，显著减少早期的T2DM患者餐后血糖升高幅度，从而控制餐后高血糖。此外，研究证实［11］，格列喹酮具有一定程度的体外胰岛素增敏作用，直接与过氧化物酶体增生激活受体（PPAR－γ）结合并使之激活，调节PPAR应答基因的表达，从而发挥胰岛素增敏作用。本品在控制血糖的同时亦具有很好的肾功能保护作用［12］，对于降低蛋白尿的发生率，降低血肌酐水平以及延缓DN的发展均具有较好效果。

1.5 格列美脲 格列美脲（亚莫利）属于第三代SU。该品蛋白结合率大于99.5%，单次口服1mg格列美脲，可完全吸收，Tmax为（2.7±1.4）h，AUC在剂量1～8mg范围呈线性增长。多次服用4或8mg未发现蓄积。其半衰期较长，为5～9h，各种剂量每天服药1次，均能有效的降低血糖。本品主要在肝脏代谢，代谢后60%经尿排泄，40%经胆汁排出。格列美脲用量小、见效快、作用时间长，且不会导致患者在运动期间和运动后发生低血糖，是FDA批准的唯一可与胰岛素合用治疗2型糖尿病的SU。本品除有刺激胰岛β细胞分泌胰岛素外，还具有胰岛外作用［13］。此外，格列美脲还能够促进餐后胰岛素第二时相的分泌，其他许多SU并不具有此功能［14］。格列美脲在治疗高血糖的同时，还能够减轻患者体重［15］，这也是其他SU所不具有的功效。相较于其他的SU药物，格列美脲更适合用于患有心血管疾病的T2DM患者［16］，具体的影响机制还不清楚。

2 SU药物的不良反应

SU是最早用于临床的治疗T2DM的药物，问世50多年以来，已经发展出了三代药物。长期的临床应用，也暴露出了SU本身所存在的许多弊端。

常见的不良反应为皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡以及神经痛，也可导致肝损害，尤其以氯磺丙脲多见。SU大多数通过肝脏代谢成无活性产物再经由肾脏排出，故老年患者及肝肾功能不全的糖尿病患者慎用。较严重的不良反应为持久性低血糖，常因药物过量所致。SU合并使用肝药酶抑制剂如西咪替丁时，能够减慢SU在肝脏中的分解代谢，可能会导致严重的低血糖［17］。SU受体长时间暴露会引起受体脱敏、胰岛β细胞凋亡［18］，这就提示间歇性的暴露SU受体能够更好地发挥SU的降糖作用，快速短效的SU能够减轻这种脱敏作用。

3 结语

SU广泛用于临床T2DM的治疗，但本身存在的一些弊端限制了它们在某些T2DM患者中的单独使用，临床常把SU类与其他口服降糖药联用。随着科学技术的不断革新，在新药开发和经典药药理方面取得的新的研究成果，很多非降糖药物如维生素C、阿司匹林、小檗碱也用于治疗T2DM。一些微量元素如锌、铬等在胰岛素的合成、分泌过程中也发挥重要作用。科技的进步带动了人类对糖尿病基本理论研究的进一步深入，新药的相继问世，将给人类在抗击糖尿病的战斗中带来更好的成绩。

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