药物治疗妊娠期糖尿病新进展

周 斐(综述)，阿布力克木·吐尔地(审校)

(新疆医科大学第一附属医院内分泌科，乌鲁木齐 830054)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)指在妊娠期发生或首次发现的不同程度的糖代谢异常。在妊娠妇女中，糖尿病的分类是：①在妊娠前已有1型糖尿病的妇女；②在妊娠前已有2型糖尿病的妇女；③GDM指在妊娠期间发生或第1次发现有葡萄糖耐量减低，肥胖和高龄在GDM发病因素中占重要位置。GDM是侵袭孕妇最为常见的代谢异常，徐先明等[1]的研究发现，GDM的发生率为3.6%。随着对GDM认识和筛查的增加，其发病率呈快速增长趋势，目前的数据显示，GDM的发病率高达8.9%[2]。

GDM和孕妇不良妊娠事件有关,可增加孕妇及新生儿围生期并发症，如果不能对妊娠期间的高血糖进行及时控制，将会增加母儿的近期并发症(如剖宫产、肩难产、子痫前期、低血糖及呼吸窘迫等)及远期不良结局(如后代肥胖、代谢综合征等)，并且GDM后期发生2型糖尿病的风险较普通人群高7倍以上[3-5]。近年来，随着产程、围生期监护及治疗上的进展，临床医师的及时诊断及规范治疗，使得GDM孕妇及新生儿结局得到显著改善。目前对于GDM的治疗有两大类，即胰岛素与饮食、运动控制和口服降糖药物。

1 胰岛素与饮食运动控制

饮食控制的目标是既能保证妊娠期间的热量和营养，胎儿生长发育正常，又能避免餐后高血糖或饥饿酮症的出现。大多数GDM患者经过合理的饮食及运动指导，都能将血糖控制在满意范围。妊娠期使用的胰岛素一般为短效和中效胰岛素。短效胰岛素起效快，作用时间短，一般于餐前30 min皮下注射，2～4 h达高峰，持续6～8 h。中效胰岛素含鱼精蛋白、短效胰岛素与锌离子，其中鱼精蛋白与胰岛素比例为1∶1。中效胰岛素起效慢，一般于睡前22:00皮下注射，2～4 h起效，6～10 h达高峰，持续16～20 h。当患者体内胰岛功能差时，睡前中效胰岛素的剂量不能覆盖全天的基础需求，需补充一次中效胰岛素。目前对GDM患者建议使用人工基因重组胰岛素，以免动物胰岛素结合抗体产生。胰岛素的使用必须从小剂量开始，根据血糖水平调整胰岛素用量，且调整剂量不宜太频繁(根据血糖监测结果及尿酮体作参考)，在血糖升高时胰岛素剂量的调整应优先调整餐后血糖最高的餐前胰岛素用量。随着孕周的增加，胰岛素用量也随着增加。孕32～36周用量达高峰，36周后用量下降，考虑与胎儿对血糖的利用增加有关[6-7]。因胰岛素需要定时注、存在潜在的低血糖风险和增加体质量，可能会影响GDM孕妇的生活质量；饮食与运动控制仅对部分患者有效。口服降糖药物的有效性及安全性渐渐得到临床研究的证实。

2 二甲双胍的应用

二甲双胍为二代双胍类降糖药物，主要通过降低肝糖原的合成和肠道对葡萄糖的吸收，改善外周组织对葡萄糖的吸收和利用，提高机体对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗。二甲双胍并不增加胰岛素的分泌，低血糖事件发生率相对较低。二甲双胍是一种有效的口服抗高血糖药物，被广泛用于2型糖尿病普通人群。

国外已有很多研究证实，二甲双胍控制GDM患者血糖有效且安全[8-9]。研究证实，二甲双胍是一种安全、有效的治疗GDM的药物，有良好的耐受性，且减少了胰岛素的用量，显著降低剖宫产率及巨大儿的出生率[10]。在控制血糖及改善新生儿结局方面，二甲双胍与胰岛素具有可比性[11]。根据Homeostasis Model Assessment调查显示，孕前及孕后服用二甲双胍降糖的患者中有46%孕期胰岛素抵抗可得到显著改善[12]。一项回顾性研究结果显示，214例GDM患者中有93例口服二甲双胍,其中23例口服二甲双胍直至分娩，与未使用二甲双胍者比较，其发生子痫、围生期失血、围生儿死亡的发病率是一致的[13]。理论上说，妊娠期间停止服用二甲双胍，若血糖控制较差，可能会增加新生儿畸形率。妊娠期继续口服二甲双胍的孕妇与用其他控制措施的GDM孕妇孕育的胎儿无差别。在Metaformin in Gestational Diabates这项前瞻性的研究中，比较了胰岛素(n=378)与二甲双胍(n=373)应用于GDM患者的新生儿不良结局，新生儿发病率分别是32.0%和32.2%，使用二甲双胍组孕妇的平均增长体质量较胰岛素组低约1.6 kg，且随后的调查问卷显示，绝大多数妇女愿意在今后的妊娠中再次选择二甲双胍。该研究提示,使用胰岛素与二甲双胍围生期并发症发生概率是相同的，GDM患者口服二甲双胍是安全的[14]。但目前对妊娠期使用二甲双胍仍存争议。已证明二甲双胍能够通过胎盘屏障，干扰胎儿代谢，且缺乏对胎儿远期影响安全性的观察结果。

在GDM的治疗中，二甲双胍对于超质量或肥胖的女性似乎是更有效和安全的。然而，对有胰岛素抵抗合并多个危险因素的患者，单用二甲双胍效果可能不显著，需和胰岛素联合使用。二甲双胍可提高患者的生活质量，获得较高的满意度[15]。有研究证实，二甲双胍可以降低巨大儿的出生率，较胰岛素有潜在优势[16-17]。此外，二甲双胍的给药方法较胰岛素更容易让人接受，在患有PCOS的妊娠期妇女中，使用二甲双胍可降低流产率，防止早产及胎儿生长受限。目前尚无试验证实使用二甲双胍可以致胎儿畸形、胎儿宫内发育迟缓或死亡。

3 结 语

2006年欧洲国产医学会GDM诊治规范中已将口服降糖药物列为妊娠期控制血糖的方法之一[18-19]。由于迄今为止，我国尚未批准任何口服降糖药物用于治疗GDM，所以国内缺乏应用口服降糖药物治疗GDM的经验。但对于二甲双胍应用于GDM的治疗的研究并未停止。二甲双胍使用方便，治疗费用远远低于胰岛素，在借鉴国外已有研究的基础上，我国也应不断提高二甲双胍在GDM中应用的认识。

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