克雅病的诊疗进展

陆梦茹(综述)，徐 运(审校)

(1.南京医科大学鼓楼临床医学院，南京 210008； 2.南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科，南京 210008)

克雅病(Creutzfeldt-Jakob disease,CJD)是由朊蛋白感染所致的一种中枢神经系统退行性疾病，是人类朊蛋白病中最常见的类型[1]。本病具有遗传性，可传染，是快速进展性痴呆的常见原因之一[2]。CJD较罕见，临床表现不典型，早期诊断困难，尚无有效的根治方法。早期明确诊断和及早治疗能显著改善预后，但目前常用的诊断方法敏感性和特异性均欠佳。该文就CJD最新的诊断方法和治疗进行综述，以加深对本病的认识，为该病的诊治提供新思路。

1 发病机制及分型

Prusiner于1982年提出的朊蛋白假说被广为接受，认为CJD发病的关键环节是正常细胞型朊蛋白转变为致病型朊蛋白[1,3]。正常细胞型朊蛋白和致病型朊蛋白都是253个氨基酸组成的糖蛋白，由位于第20号染色体上的朊蛋白基因(PRNP)编码，两者的一级结构相同，但二级和三级结构不同[4]。正常细胞型朊蛋白为α螺旋结构，可溶于水，可被蛋白酶水解，其生理功能尚不清楚；致病型朊蛋白为β折叠结构，不溶于水，不能被蛋白酶水解，也不能被核酸酶破坏。大量的致病型朊蛋白沉积在脑组织中形成斑块，致使神经元死亡和星形胶质细胞增生，最终形成海绵状脑病[5]。根据病因，CJD主要分为四型：散发型CJD(sporadic CJD,sCJD)、遗传/家族型CJD(genetic or familial CJD,f/gCJD)、医源型CJD(iatrogenic CJD,iCJD)以及变异型CJD(variant CJD,vCJD)。其中散发型最为常见，约占85%，遗传型占5%～15%，其余为医源型和变异型[2]。

2 诊 断

CJD的诊断依赖于临床表现和辅助检查，确诊主要靠病理。临床表现是诊断的重要依据，但因其缺乏特异性，单纯依靠临床表现进行诊断较为困难，辅助检查,如脑电图、脑脊液和影像学检查可为诊断提供线索。

2.1临床表现 不同型CJD的临床表现不一，sCJD是临床上最常见的类型，相对sCJD而言gCJD/fCJD病情发展较慢，少数基因突变者临床表现与典型sCJD相似，iCJD发病年龄较早，有相关医源性感染病史[4]，而vCJD临床表现与sCJD差异较大[6]。下面主要介绍最常见的sCJD及与其临床表现差异较大的vCJD。

2.1.1sCJD的临床表现 sCJD好发于中老年人，临床表现多样，主要包括快速进展性痴呆、肌阵挛、小脑性共济失调、视觉障碍以及无动性缄默等[2,7]，其中快速进展性痴呆是最常见的早期临床表现。sCJD病情进展较快，平均生存期在4个月左右，85%的患者在1年内死亡[1]。很多学者认为，sCJD的临床表现与PRNP-129基因型以及致病型朊蛋白类型相关，可根据PRNP-129单倍体型(蛋氨酸M或缬氨酸V)及致病型朊蛋白蛋白酶抗片段(1型或2型)将sCJD分为MM1、MM2、MV1、MV2、VV1、VV2六种亚型，每种亚型有各自的临床特点[7]。sCJD早期表现不典型，较难识别，而表现为单纯小脑症状的布劳内尔-奥本海默症(Brownell-Oppenheimer)和表现为单纯视觉障碍的海登海因症(Heidenhain)是较罕见但特异性高的症状[8]，这两个症状有助于sCJD和其他疾病鉴别。

2.1.2vCJD的临床表现 vCJD是一种新型的人朊蛋白病，1996年于英国首次报道，由俗称疯牛病的牛海绵状脑病病原体跨物种感染所致，在临床表现上与sCJD存在较大差异[9-10]。vCJD的发病年龄较早，平均29岁，早期往往表现为精神症状，进展相对较慢，平均6个月后出现共济失调、认知障碍、不自主运动等神经症状[11]。其病程比sCJD长，平均为14个月。几乎所有确诊的vCJD患者的基因型都是PRNP-129 MM，只有个别是其他基因型[12]。

2.2辅助检查 CJD的辅助检查主要有病理、脑电图、脑脊液及影像学检查。病理检查为诊断的金标准，但临床应用并不广泛。因此,其他辅助检查对临床诊断显得尤为重要，其中脑电图、影像学为无创性检查，影像学检查更为敏感，而脑脊液检查特异性较高。

2.2.1病理检查 病理检查肉眼可见脑萎缩，显微镜下观察到脑组织中典型的神经元死亡、星形胶质细胞增生及海绵状变，或免疫组织化学检测到致病型朊蛋白可诊断CJD[13]。vCJD可通过检测外周淋巴组织(如阑尾或扁桃体)中的致病型朊蛋白而确诊，而其他各型CJD的病理改变局限在中枢神经系统[9]。病理检查因其有创性，不宜执行，且存在医源性感染的可能，目前临床应用受限。

2.2.2脑电图检查 脑电图是较早应用于CJD诊断的无创性检查，但仅sCJD患者出现特异性的周期性尖慢复合波，其他各型CJD的脑电图改变不具有特异性[14]。此外，脑电图在病程早期仅表现为非特异的弥漫性慢波，病程中晚期(8～12周)才会出现典型改变，对早期诊断不敏感[1]。

2.2.3脑脊液检查 脑脊液中的异常神经蛋白,如14-3-3蛋白、tau蛋白、S100蛋白可作为CJD的诊断标志物，其中14-3-3蛋白检测最常用[7]。Stoeck等[15]研究表明，脑脊液14-3-3蛋白检测在CJD诊断上具有较高的特异度(92%)，但在其他急性起病的神经系统疾病，如脑炎、卒中或癫痫发作时也会升高，排除这些疾病后其具有较高的诊断价值。最新的研究表明，应用实时基因诱导转换分析直接检测脑脊液中的致病型朊蛋白，具有更高的特异度(99%)，并且不受CJD分型和病程的影响[16-17]。

2.2.4影像学检查 近年来，磁共振检查在CJD早期诊断中越来越受到关注，特别是弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)和液体衰减反转恢复序列[18]。sCJD在DWI相或液体衰减反转恢复序列相上表现为额叶、顶叶、枕叶中至少2个皮质区的高信号或尾状核和壳核的对称性高信号，而vCJD则表现为特征性的丘脑后部高信号即丘脑枕征[6]。与液体衰减反转恢复序列相比，DWI在早期诊断上更为敏感和特异[18]。Shiga等[19]发现，DWI诊断CJD的灵敏度为92%、特异度为94%，远比脑脊液14-3-3蛋白和脑电图敏感。Vitali等[20]研究表明，DWI可更好地将CJD与表现为快速进展性痴呆的非朊蛋白病区分出来，对于早期诊断和鉴别诊断意义较大。

2.3诊断标准 早在1998年WHO就发布了sCJD的诊断标准，但临床应用表明该标准敏感性和特异性均不高[21-22]。随着影像学的发展，2009年Zerr等[23]在原有的WHO诊断标准基础上增加了影像学诊断依据，修订后的新标准早期诊断敏感性提高，已被美国疾病预防控制中心采纳。除了常用的WHO标准，目前最新的诊断标准还有旧金山加利福尼亚大学和欧洲磁共振-克雅病联盟推荐的标准，也都强调了磁共振检查在早期临床诊断中的作用[22]。

目前除了vCJD的诊断在临床表现、辅助检查与sCJD区别较大[24]，其他各型CJD的诊断都以sCJD的诊断标准为基础，iCJD的诊断是在sCJD的诊断基础上加上注射生长激素或接受硬脑膜移植、角膜移植等医源性感染病史，gCJD的诊断则是在sCJD的诊断基础上加上特异的PRNP基因突变或家族史[21]。

2.4鉴别诊断 CJD与某些非朊蛋白病均可表现为快速进展性痴呆，但部分非朊蛋白病早期诊断治疗可控制认知功能障碍的进展[25]，因此CJD与其他类型快速进展性痴呆的鉴别显得尤为重要。临床实践中需注意CJD与以下疾病的鉴别：其他神经系统退行性疾病、自身免疫疾病、副肿瘤综合征、中枢神经系统感染、中毒性及代谢性疾病等，尤其与最常表现为快速进展性痴呆的阿尔茨海默病及血管性痴呆相鉴别[26-27]。CJD与其他疾病的鉴别较为困难，规范的诊断流程包括对病史、查体、辅助检查的逐项分析有助于明确诊断，辅助检查结果特别是影像学的早期改变为鉴别诊断提供重要依据。

3 治 疗

CJD是一种致死性疾病，目前临床上尚无有效的根治方法。正常细胞型朊蛋白转变为致病型朊蛋白是致病的关键环节，因此可作为治疗的主要靶点。目前的研究热点主要有药物疗法、免疫疗法、RNA干扰等[7,28-30]。

药物疗法主要是应用有抗朊蛋白作用的药物，机制是抑制正常细胞型朊蛋白转变为致病型朊蛋白，或加快致病型朊蛋白的清除。抗朊蛋白药种类很多，包括奎纳克林、多硫酸戊聚糖、4-羟基他莫昔芬、他克莫司和息斯敏、树突状聚合物mPPIg5等[29,31-33]。奎纳克林是少有的已进入临床试验的药物，但Collinge等[34]的研究表明，其对CJD的预后并无明显改善。其他大多数药物尚处于体外试验或动物实验阶段，如氯雷他定可通过自噬作用减少朊蛋白的传播以及降低细胞表面的朊蛋白水平，延长朊蛋白感染小鼠的生存时间[32]。许多正在研究中的药物与氯雷他定一样,具有潜在的临床应用前景，但仍需进一步的临床研究对其疗效进行验证。

CJD与帕金森病、阿尔茨海默病等相似，都是由蛋白质错误折叠导致的疾病，因此用于治疗上述疾病的免疫疗法也可应用于CJD的治疗[35]。免疫疗法的主要原理是将抗体绑定到正常细胞型朊蛋白上，抑制其转变为致病型朊蛋白[30]。动物实验已证明，免疫疗法可延缓CJD的进展并延长生存期，但以自身正常细胞型朊蛋白作为抗原可能导致体内免疫的失衡，进而诱发自身免疫疾病[28]。vCJD患者中致病型朊蛋白先在外周淋巴组织中聚集，然后侵入中枢神经系统，可通过主动免疫和被动免疫的方法抑制外周淋巴组织中朊蛋白的感染和传播，进而减少中枢神经系统的受累[36]。抗体介导的免疫疗法目前仍处在动物实验阶段，且存在一定的不良反应，需进一步深入研究。

RNA干扰是常用的基因沉默技术，可通过沉默特定的靶基因降低内源性正常细胞型朊蛋白的表达。动物实验已证明，RNA干扰可减少海绵状的神经变性，延长生存期，但并不能治愈CJD[37]。目前，RNA干扰技术的应用仍存在一定局限性，准确瞄准基因靶点困难，且尚不能将动物实验成功转化到临床试验中。

4 展 望

CJD临床表现不典型，早期易漏诊和误诊，明确诊断时神经元多已发生不可逆损伤，而症状前的早期诊断，可为治疗提供时间窗。相关辅助检查,如影像学及脑脊液检查对早期明确诊断意义较大，有待于更广泛地推广应用，而抗朊蛋白药物以及免疫疗法和基因治疗的进一步研究是成功治疗的发展方向，甚至为其他蛋白质错误折叠导致疾病的治疗提供思路。

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