胆囊结石的药物治疗进展

李修红(综述),杨秀江(审校)

(重庆市大足区人民医院肝胆外科,重庆 402360)

胆囊结石是最常见的消化系统疾病之一，成人的发病率为10%～15%[1]。其发病率有逐年增加的趋势[2-3]。其中大约75%的胆囊结石为胆固醇结石，其余主要为胆色素结石[4]。流行病学调查发现，胆固醇结石好发于“高脂”饮食的人群[5-6]。胆囊结石发病机制与胆固醇过度饱和、胆囊胆汁中的胆固醇结晶能力加快、小肠吸收胆固醇能力增高、致石基因以及遗传因素息息相关[7-9]。胆囊切除术是治疗胆囊结石的金标准，但胆囊切除术后的并发症提示胆囊是不可缺少和替代的重要消化和免疫器官[10]。因此，胆囊结石的药物治疗被研究者日益重视,其中依泽替米贝可阻断肠道吸收胆固醇，因此胆固醇转运蛋白抑制剂可能为药物治疗胆固醇结石提供一种新的治疗靶点[11]。

1 胆囊结石的治疗原则

部分胆囊结石患者可终身无临床症状，常在腹部彩超时发现胆囊结石。有研究表明，无症状的胆囊结石每年发展为有症状的胆囊结石的风险低至2.0%～2.6%[12]。相比而言，胆囊内的小结石和泥沙样结石是无症状的胆囊结石发展为胆管疼痛的高危因素，同时也是急性胰腺炎的主要原因[13]。尽管如此，每年无症状的胆囊结石的并发症发生率较低(0.3%)，发展为胆囊癌的风险也低至0.02%[14]。有症状的胆囊结石患者可选择手术治疗，此时手术治疗(腹腔镜胆囊切除术)是金标准，而口服亲水性胆汁盐药物效果不佳[1，9]。其他的非手术治疗方法包括使用胆固醇溶剂甲基叔丁基醚直接接触溶解胆囊结石[15]和体外冲击波碎石术[16]。然而，由于甲基叔丁基醚潜在的不良反应以及溶解后较高的复发率，这两种药物均失去了研究的价值[1]。接下来将主要讨论胆囊结石药物治疗方法，包括胆管疼痛的治疗(针对所有类型的结石)、口服亲水性胆汁酸药物和他汀类药物及核受体拮抗剂/激动剂(对于胆固醇结石)。

2 胆囊结石的药物治疗

2.1胆绞痛的治疗 任何类型和大小的结石都可能导致患者产生胆绞痛。疼痛都发生在右上腹和(或)中上腹。可伴有右肩部放射性疼痛以及恶心、呕吐[17]。胆绞痛为内脏痛，麻醉性镇痛药或非甾体消炎药能缓解疼痛，这些药物还能降低发展为急性胆囊炎的风险。二线的治疗药物还包括解痉止痛药(东莨菪碱)，该药的作用较非甾体消炎药稍差。胆结石的典型并发症包括急性胰腺炎、急性胆囊炎、胆囊梗阻、胆管炎、胆囊穿孔、脓肿形成和胆囊囊肿，这就需要给予抗生素或侵入性治疗。对于轻到中度的急性胆囊炎患者，现提倡在2～4 d内采取腹腔镜胆囊切除术[17-18]。无症状患者每年发生胆管疼痛的风险较低。早先的非随机或安慰剂对照试验发现熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)除了溶解结石的作用外，还可以降低胆绞痛发生的风险[19]。然而，在一项大样本随机、双盲、安慰剂对照试验中研究UDCA对有明显症状拟采取手术治疗的患者的胆绞痛并无明显效果。

2.2传统的药物治疗 目前常用的溶石药物主要有两种：鹅去氧胆酸和UDCA。这两种药物通过降低胆汁胆固醇的分泌使胆汁去饱和，不饱和胆汁则具有溶解胆固醇的作用，使胆石表面的胆醇分子不断地被溶解，胆石体积逐渐缩小以至完全溶解。有研究表明,UDCA能更好地刺激胆囊平滑肌收缩，并降低胆汁中胆固醇的饱和度[20]。UDCA还可对抗疏水性脱氧胆酸对胆囊平滑肌收缩的不良影响[21]，而且对局部的氧化应激也有影响[20]。过多的胆固醇为胆囊中炎性细胞刺激提供基础，因为胆固醇单结晶体可诱导小鼠模型中T细胞依赖性促炎因子的表达[22]。

腹部超声检查仍然是最好且更简便的结石诊断手段，同时也是评估结石大小的有效工具。对于结石直径<5 mm的患者，在服用UDCA 6个月后用超声检查进行评估大约90%的患者结石能完全溶解[23]。有许多的因素可能阻碍UDCA溶解胆固醇结石[24]，另一个重要的问题就是结石复发，这就是溶石治疗的一个主要局限性。总的来说，溶石或碎石治疗后1年复发率高达10%，5年为30%～50%[25]。可以推测,这种高复发率是由持续的致病条件决定的。对于那些低复发风险，或有一过性的风险因素，包括质量减轻(如肥胖患者减肥手术后)，怀孕以及腹部术后恢复期的患者，口服胆汁酸溶解胆固醇结石的治疗仍为一种不错的选择。

2.3新的药物治疗 结石的形成与肝脏胆固醇的持续过度分泌以及肠管胆固醇的吸收密切相关，因此运用药物干扰肝脏对胆固醇合成分泌以及小肠对胆固醇的吸收，可能成为胆囊结石药物治疗的新方向。

2.3.1他汀类药物抑制肝脏胆固醇的合成 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制剂，HMG-CoA是胆固醇生物合成的限速酶，它们能结合部分HMG-CoA的结合位点，从而阻断基质进入酶的活性位点。目前在美国可用的他汀类药物包括洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。这类药物还能减少胆汁中胆固醇的分泌和浓缩以及阻断胆固醇的合成。事实上，他汀类药物在防止胆固醇结石形成方面的有益作用已见于动物研究报道中[26]。但在人类中，他汀类药物治疗胆结石的作用还存在争议：减少胆结石的形成，降低胆汁中胆固醇的浓度，他汀类药物治疗后胆固醇溶解只见于部分报道[27]。另外，有研究表明，他汀类药物的使用与治疗胆结石的效果之间并没有相关性[28]。他汀类药物是否将成为治疗胆结石疾病措施的一部分或防止风险患者胆石病的发生还需要进一步合理的临床研究来证实。

2.3.2依泽替米贝抑制肠道对胆固醇的吸收 目前部分学者就肠道因素对胆固醇结石发生的重要性进行了研究。动物实验已经表明，当饮食中无胆固醇时，从头合成的胆固醇非常有限(15%)。而小肠是唯一吸收饮食中胆固醇的部位，也是重吸收胆汁中胆固醇的部位[29]。在近交系小鼠实验中，肠道吸收胆固醇的效率与胆固醇结石形成之间存在正相关这一事实进一步证明小肠吸收胆固醇对胆结石发病的重要性[30]。因此，抑制肠道对胆固醇的吸收或者肝脏对残留乳糜微粒的摄取从而降低胆汁中胆固醇的分泌和饱和度是治疗胆囊结石的潜在靶点[31]。依泽替米贝属于新一代的2-氮杂环丁酮药物，能通过特异性地抑制肠道胆固醇转运蛋白而对小肠吸收胆固醇具有强大的抑制作用，已被批准为新的降胆固醇药物[32]。因此，依泽替米贝可能在药物治疗或预防胆固醇结石方面发挥关键作用。依泽替米贝还能通过胆汁去饱和来保护胆囊的收缩功能[7]。需要注意的是，依泽替米贝对过饱和胆汁、胆固醇结晶、胆固醇结石作用的物理化学机制与亲水性胆汁酸是不同的。亲水性胆汁酸主要是促进胆固醇结石的溶解，通过促进富含囊泡的液-晶中间相的形成来实现的[33]。依泽替米贝20 mg口服1个月能显著降低结石患者胆固醇的浓缩、饱和指数以及妨碍胆固醇结晶的形成[7]。

在动物和初步的人体研究中均表明，依泽替米贝能抑制肠道胆固醇转运蛋白介导的肠道对胆固醇的吸收，也能降低胆汁胆固醇的分泌，降低胆汁饱和度以及维持胆囊运动功能，甚至在高胆固醇饮食情况下也是如此[7]。然而，依泽替米贝是否能成为新的胆结石溶解药物(单用或与他汀类和亲水性胆汁酸药物联合)，还需要在将来进行更多的研究。

2.3.3核受体药物的作用 协调基因位点的激活涉及多种细胞活性而依赖于核受体，核受体属于配体激活转录因子。在肝脏和胃肠道系统中，脂质核受体调节脂质的体内平衡。肝脏和胆汁中的脂质代谢与肝脏的脂肪分泌有关且受肝X受体(liver X receptor，LXR)和胆汁酸法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor，FXR)调控[34-35]。精细的细胞脂肪调节机制说明细胞在胆固醇超负荷的情况下合成氧固醇，氧固醇反过来又结合并激活LXR从而降低系统胆固醇负荷[35]。在肠肝循环中，FXR高度表达并调节维持胆固醇、胆汁酸和三酰甘油代谢相关表达[36]。因此，肝脏FXR可能成为治疗胆汁淤积和胆固醇结石的药物靶点。有研究表明，在裸鼠实验中FXR很容易诱发胆固醇结石，用特异性人工合成配体GW4064激活FXR可增加胆汁酸盐和磷脂的浓缩[37]。另一方面，随着肝脏FXR的激活以及肝脏胆固醇转运蛋白三磷酸腺苷结合转运蛋白G超家族成员5和8的上调可增加胆汁中胆固醇结晶能力与结石形成的倾向，这一研究已在小鼠实验中报道[38]。接下来的实验需要测试肝脏特异性FXR和LXR阻断剂对治疗人类胆结石疾病是否有效且安全。

3 结 语

腹腔镜胆囊切除术的出现已经使研究者们对药物治疗胆结石的兴趣发生转变。目前，药物治疗仅用于小部分有症状的胆囊结石患者，这主要是受费用问题和高复发率的影响。最近的研究围绕胆结石基因的作用，肠道吸收胆固醇的机制以及肝脏合成、分泌胆固醇的途径展开研究。有研究前景的药物治疗方案包括单用或联合应用他汀类药物(HMG-CoA还原酶竞争性抑制剂、胆固醇代谢的限速酶)，依泽替米贝(肠道胆固醇转运蛋白特异性抑制剂)以及参与胆管脂质分泌的核受体FXR/LXR的肝特异性激动/阻断剂。

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