偏头痛预防性治疗药物研究进展

冯超英,陈点点,于洋

(1.白求恩国际和平医院药剂科,石家庄 050082;2.北京军区总医院放疗科,北京 100700)

偏头痛预防性治疗药物研究进展

冯超英1,陈点点2,于洋1

(1.白求恩国际和平医院药剂科,石家庄 050082;2.北京军区总医院放疗科,北京 100700)

该文通过检索、查阅近年来预防性治疗偏头痛领域的有关药物评价的文献,对主要结果进行整理、归纳和总结。结果表明,预防性治疗偏头痛的药物涉及抗癫 药、β受体阻断药和钙通道阻滞药、抗抑郁药、降压药、中草药、维生素等多种药物,作用机制多样,临床研究广泛。针对丙戊酸钠、托吡酯、美托洛尔、Petasites、普萘洛尔、夫罗曲坦等药物开展的临床评价已为临床用药提供多种选择。

偏头痛;药物;预防性治疗

偏头痛是临床上最常见的头痛疾病,可进一步划分为无先兆偏头痛、先兆偏头痛、家族或散发性偏头痛等亚型。偏头痛发作时常引起机体功能降低,并出现恶心、呕吐、畏光、畏声等症状。成年人群偏头痛的发病率约为20%,其中仅有3%～13%接受预防治疗[1-3]。据统计,仅在美国每年用于治疗该病的费用超过10亿美元,而患者因病造成的生产力的损失可能达到数十亿美元[3]。许多国家都非常重视偏头痛的预防治疗,研究开发各种药物,并相继发布各种《指南》对临床用药进行指导。笔者重点对近年偏头痛预防性治疗的药物研究进展进行综述。

1 药物预防偏头痛的机制

许多药物可用于预防偏头痛,包括抗癫 药、β-受体阻断药和钙通道阻滞药、抗抑郁药、降压药、中草药、维生素等。这些药物通过多种途径抑制皮质神经元的激活及紧随其后的发作后神经元放电抑制,缓解大脑皮质扩散性抑制(cortical spreading depression,CSD)通过神经炎症、血管舒张、血浆蛋白质外渗触发的脑膜疼痛[4]。动物实验结果表明,偏头痛预防药物能升高CSD的阈值,抑制CSD[5]。

某些药物具有抗肾上腺素和5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)调节作用,从而抑制中枢神经元过度兴奋;它们可能会进一步增强神经递质γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA)的效应,从而增加抑制神经元放电的效果。三环类抗抑郁药均可抑制去甲肾上腺素和5-HT摄取,并进一步下调β-受体,导致神经兴奋性下降。在偏头痛发作时可通过阻滞5-HT受体和抑制花生四烯酸代谢预防神经源性炎症。此外,三环类抗抑郁药物也能上调GABA-B受体。钙通道阻滞药通过抑制钙内流抑制CSD减少谷氨酸释放,并能抑制5-HT释放。抗癫 药加巴喷丁阻断电压门控钙通道并通过增加GABA合成增加GABA浓度,这一作用可增加5-HT浓度从而产生抑制作用。托吡酯可阻断钙和钠离子通道,抑制兴奋性谷氨酸能受体,增强GABA的抑制活性。此外,托吡酯还能抑制三叉神经核和脊髓上段的中枢活性[6]。

研究发现,偏头痛发作时腺苷二磷酸(adenosine diphosphate,ADP)向三磷腺苷(adenosine triphosphate, ATP)的磷酸化不足,推测线粒体功能障碍在偏头痛的发病机制中具有一定作用。大剂量的维生素B2和辅酶Q10(coenzyme Q10,CoQ10)可能增加线粒体复合物的活性,因此可用于偏头痛预防治疗[7]。

2 预防偏头痛药物的临床研究

2.1 抗癫 药物 该类药物主要有双丙戊酸钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平和托吡酯,其中确定对偏头痛的预防有效的药物包括双丙戊酸(钠)和托吡酯[8]。

2.1.1 双丙戊酸(钠)一项随机、双盲、安慰药对照研究对双丙戊酸钠缓释制剂预防性治疗偏头痛的疗效和安全性进行评价[9]。双丙戊酸钠治疗组的剂量为500～1 000 mg·d-1,以受试者4周偏头痛减少率(reductions in migraine headache rate,RMHR)作为主要疗效评价指标。结果,治疗组平均4周RMHR为1.2%,显著高于安慰药组(0.6%);两组患者的不良事件发生率相当。长期应用双丙戊酸钠可导致体质量增加。此外,丙戊酸钠也会引起嗜睡、脱发、震颤、胃肠道功能紊乱等不良反应。其他不良反应还包括骨髓功能障碍、胰腺炎、肝炎、肾功能障碍。双丙戊酸钠也可引起致畸性和神经管缺陷。有研究显示,10%育龄妇女服用双丙戊酸钠1年会出现多囊性卵巢[10]。

2.1.2 托吡酯 目前已有10余项研究报道托吡酯预防偏头痛有效[11-14]。研究表明,托吡酯(50 mg·d-1)与普萘洛尔(80 mg·d-1)治疗患者的头痛频率、持续时间和发作强度均显著降低,而托吡酯组上述3项指标的平均值均高于普萘洛尔组(每个月头痛频率下降:4.23和3.63次;持续时间减少:10.1 h和7.83 h;发作强度降低:3.43和2.3分)[13]。另有研究比较了托吡酯(50 mg·d-1)与丙戊酸钠(400 mg·d-1)的疗效,丙戊酸钠组头痛频率降低25.9%,托吡酯组降低40.7%;持续时间丙戊酸钠组下降了9.0 h,托吡酯组下降13.4 h;发作强度丙戊酸钠组下降1.9分,托吡酯组下降3.2分[14]。托吡酯的主要不良反应包括感觉异常、记忆和注意力下降、青光眼、高氯性酸中毒和肾结石。

2.2 抗抑郁药 该类药物中,文拉法辛和阿米替林对预防偏头痛有效,氟西汀的临床疗效尚存争议。

2.2.1 文拉法辛 一项纳入60例偏头痛患者的双盲、安慰药对照试验结果表明,文拉法辛(150 mg·d-1)能显著减少受试者头痛天数[15]。文拉法辛在150 mg·d-1时可产生去甲肾上腺素能递质效应,而75 mg·d-1剂量治疗则未见显著疗效。其不良反应包括恶心(41.0%)和嗜睡(27.0%)。

2.2.2 阿米替林 研究结果显示,阿米替林具有与文拉法辛[16]和托吡酯[17]类似的效果。

2.3 降压药 该类药物包括血管紧张肽转化酶抑制药和血管紧张肽受体阻断药。目前已有3项研究涉及此类药物。赖诺普利和坎地沙坦可能对预防偏头痛有效,而替米沙坦无效[18]。

2.3.1 赖诺普利 有研究比较了赖诺普利和安慰药的疗效,每月头痛天数为19.7和23.7 d,偏头痛天数为14.5和18.5 d,头痛时间为129和162 h。未见严重不良反应。其他不良反应包括咳嗽(26%)、头晕(23%)和晕厥(10%)[19]。

2.3.2 坎地沙坦 该药为血管紧张肽受体阻断药。一项为期12周的临床研究显示,坎地沙坦组患者每月头痛13.6 d,安慰药组为18.5 d[20]。安慰药组和坎地沙坦组头痛减少时间为139和95 h,偏头痛天数为12.6和9.0 d,头痛严重指数为293和191。最常见的副作用包括头晕(41%)、肌肉症状(21%)和疲劳(14%),两组发生率相当。

2.4 β-受体阻断药 普萘洛尔、美托洛尔被证明是有效的偏头痛预防药物;普萘洛尔与赛庚啶疗效相似;美托洛尔的疗效与萘比洛尔或阿司匹林相似。

2.4.1 美托洛尔 研究表明,与阿司匹林(300 mg·d-1)相比,美托洛尔(200 mg·d-1)偏头痛降低率可达到50%[21]。另一项由30例患者(偏头痛发作史＞1年)参加的随机、双盲、对照试验研究以萘比洛尔为对照,二者的疗效相当[22]。

2.4.2 普萘洛尔 普萘洛尔一直被评为有效预防偏头痛的药物。有研究表明,普萘洛尔(80 mg·d-1)和安慰药组比较,与赛庚啶同样有效[23]。其副作用包括睡眠障碍、体质量增加、疲劳。

2.5 曲坦类药物 三个曲坦类药物(夫罗曲坦、那拉曲坦和佐米曲坦)被证明对短期预防经期相关偏头痛(menstrually related migraine,MRM)有效。该类药物通常在女性月经期前或MRM预期发生前服用,持续用药5～6 d后停止。这种方法只用来防止在月经期发生的偏头痛。

2.5.1 夫罗曲坦 一项由546例MRM患者参加的双盲、安慰药对照试验结果表明,夫罗曲坦组(2.5 mg, bid)与安慰药组相比显著降低受试患者的头痛频率[24]。夫罗曲坦组经期前无头痛时间高于安慰药组。另一项研究显示,夫罗曲坦组(10 mg负荷剂量+ 2.5 mg,bid)患者在经期前6 d的MRM头痛发生率显著低于安慰药组[25]。其不良反应与安慰药组相似。

2.5.2 那拉曲坦 一项由287例MRM患者参加的双盲、安慰药对照试验结果显示,那拉曲坦组(1 mg, bid)患者的MRM天数为5.0～5.3 d,显著低于安慰药组(6.0～6.5 d),偏头痛天数和经期前偏头痛天数均显著减少[26]。

2.5.3 佐米曲坦 一项由244例MRM患者参加的双盲、安慰药对照试验评价佐米曲坦的临床疗效,口服佐米曲坦(2.5 mg,bid或tid),患者MRM频率总体下降;与每天2次给药方案比较,每天3次方案并未显示明显优势[27]。

2.6 非甾体类抗炎药和其他替代的干预措施

2.6.1 非甾体类抗炎药 涉及该类药物的临床研究较少。虽有研究显示阿司匹林预防偏头痛和美托洛尔疗效相似;但其预防偏头痛的疗效尚不确定。有证据表明,日常预防性应用非甾体类抗炎药可能会引起药物过量使用性头痛(medication overuse headache, MOH),存在偏头痛的恶化风险,同时也会加重胃肠和肾脏的不良反应[28]。当高频率使用此类药物(每月10～15 d)时,发生MOH的风险大大增加[29]。因此,临床上使用该类药物应注意控制用药频率。

2.6.2 组胺 皮下注射组胺是一种可能有效的预防偏头痛的治疗措施,有研究评价其有效性。一项研究表明,皮下注射N-α-甲基组胺(1～10 ng,每周2次,逐步加量)4周,治疗组的头痛频率较安慰药显著减少[30]。治疗组由3.8次降到0.5次(安慰药组分别为2.9和3.6次)。唯一的不良反应是在注射部位出现瞬态瘙痒。另一项研究显示,皮下注射组胺(1～2 ng,每周2次)在减少偏头痛发作频率方面与丙戊酸钠(500 mg·d-1)疗效相当,而在减少头痛强度和持续时间方面则优于后者[31]。组胺组未见不良反应发生;丙戊酸钠组则出现恶心、震颤和体质量增加等不良反应。

2.6.3 其他 研究发现,赛庚啶(4 mg·d-1)与普萘洛尔(80 mg·d-1)在减少偏头痛严重程度和频率方面疗效一致[23]。另有几项研究针对Petasites、核黄素(维生素B2)、CoQ10、镁等预防偏头痛的有效性进行了评价。结果表明,Petasites对偏头痛的预防是有效的[32];核黄素、CoQ10和镁对偏头痛的预防尚需进一步的研究来确定[33-34]。

3 结束语

目前,人们对偏头痛的发病机制尚不清楚,偏头痛的治疗仍然颇具挑战性,对其进行预防性干预也就显得十分重要。多年来的临床实践为认识各种药物的疗效及其作用特点提供广泛的基础。针对丙戊酸钠、托吡酯、美托洛尔、普萘洛尔、夫罗曲坦等众多药物开展的临床评价已为临床用药提供了多种选择。随着新的研究结果不断涌现,更多的临床证据也将不断完善对预防偏头痛药物的再认识。

对偏头痛患者实施预防性治疗时,应该牢记这一疾病的发作频率、严重程度及其导致残疾的可能性。进行药物的选择时,应该关注研究结果的证据效力、不良反应特性以及患者的病情,为患者选择合适的药物治疗方案,提高患者的生活质量和依从性。

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DOI 10.3870/yydb.2014.10.027

R971;R741.041

A

1004-0781(2014)10-1352-05

2013-06-10

2013-10-17

冯超英(1958-),女,河北石家庄人,副主任药师,主要研究方向:临床药学。电话:0311-87978496,E-mail:13931853218@163.com。

于洋(1971-),男,天津人,副主任药师,博士,主要研究方向:神经和临床药理学。电话:0311-87978503,E-mail:yu_younger@163.com。